Tekijä XII

Hyytymistekijä XII (geeni F12) on ihmisten ja monien muiden eläinten veressä oleva inaktiivinen tsymogeeni. Se katkeaa aktiiviseksi tekijäksi XIIa, joka on osa veren hyytymistä. XIa on seriiniproteaasi-entsyymi, joka aktivoi veren tekijä XI:iä, tekijä VII:itä ja prekallikreiinia, jotka osaltaan välittävät hyytymisreaktiota eteenpäin. XII tunnetaan myös nimellä Hageman-tekijä.[1]

Tekijä XII
Tunnisteet
EC-numero 3.4.21.38
Tietokannat
KEGGt KEGG
Entrez 2161
OMIM 610619
UniProt P00748

Geeni

Ihmisillä tekijän XII geeni on F12. Se on kromosomissa 5 kohdassa 5q33-qter. Sen pituus on noin 12 kiloemäsparia. Siinä on 13 intronia ja 14 eksonia.[1]

Rakenne

Ihmisillä tekijä XII on glykoproteiini, jossa 596 aminohappoa (AH). Se massa on 76–80 kDa, josta noin 17 % on hiilihydraatteja.[1] Siinä on N-terminaalista C-terminaaliin lukien proteiinidomeenit:

  • signaalisekvenssi (19 AH:ta pitkä)[2]
  • fibronektiini II (AH:t nro. 1–88)[2]
  • EGF1 eli epidermaalisen kasvutekijän kaltainen domeeni 1 (AH:t nro. 94–131)[2]
  • fibronektiini I (AH:t nro. 133–173)[2]
  • EGF2 (AH:t nro. 174–210)[2]
  • kringle (AH:t nro. 215–295)[2]
  • proliinirikas alue (AH:t nro. 296–349)[2]
  • aktiivisen kohdan omaava domeeni (AH:t nro. 354–596), jossa H394, D442 ja S544 tuottavat katalyyttisen triadin XII:n aktivoiduttua XIIa:ksi[2]

C340–C466 välillä on disulfidisidos. Tekijä XII aktivoituu kaksi peptidiketjua sisältäväksi tekijäksi XIIa, kun siitä katkeaa R353-V354 välinen peptidisidos. Muodostuu raskas ja kevyt ketju, joiden pituudet ovat vastaavasti 353 AH ja 243 AH. Ketjut pysyvät toisissaan kovalenttisesti kiinni edellä mainitun disulfidisidoksen takia.[2]

Toiminta

Ihmisillä tekijä XII muodostuu pääosin maksassa, josta se vapautuu vereen. Sen pitoisuus veriplasmassa on noin 30–40 µg/ml[1] ja puoliintumisaika 50–70 tuntia.[3]

XII aktivoituu XIIa:ksi veren kallikreiinin tai plasmiinin avulla. Aktivoituminen voi tapahtua myös XII:n itsensä vaikutuksesta eli autokatalyyttisesti, mutta tämän käytännön merkitystä eläimissä ei tunneta. Autokatalyysi tapahtuu XII:n ollessaan kosketuksissa negatiivisesti varautuneiden pintojen kanssa, joita ovat esimerkiksi iho, rasvahapot, hyaliinirusto, hepariinit ja kondroitiinisulfaatti. Keinotekoisia aineita ovat muun muassa lasi, kaoliini ja silikonikumi.[2]

XIIa aktivoi veren tekijä XI:iä, tekijä VII:itä ja prekallikreiinia (kallikreiiniksi).[1]

XIIa:n toimintaa veressä estävät pääosin C1-estäjä (geeni SERPING1), antitrombiini ja α2-antiplasmiini (SERPINF2). C1-estäjän estävä toiminta on heikkoa, jos XIIa on sitoutunut sitä aktivoivaan pintaan. Antitrombiinin toiminta tehostuu merkittävästi jos siihen on sitoutunut hepariinia.[1]

Mutaatiot

Ihmisillä tekijän XII toiminnan heikkous sitä koodaavan geenin mutaation takia aiheuttaa autosomaalisesti ja resessiivisesti periytyvää harvinaista verenvuotoalttiutta. Vuotojen tyrehtyminen mutaation omaavilla on hidastunutta, muttei ole yleensä merkittävää. Puutos kuitenkin lisää veritulppien saantiriskiä merkittävästi eikä puutosta siksi usein luokitella verenvuototaudiksi. Puutos ilmenee noin 1:llä ihmisellä miljoonasta. Puutos lisää verenvuototaipumusta mittaavaa aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (aPTT) merkittävästi.[4]

Tyypin 3 hereditaarinen angioödeema johtuu tietyntyyppisistä tekijän XII mutaatioista, jotka lisäävät XIIa:n tuottoa kehossa. Tyypin 1 ja 2 angioödeemat johtuvat muista syistä. Tyypin 3 angioödeema periytyy autosomaalisesti ja dominantisti. Se aiheuttaa kohtauksia, joissa ilmenee voimakasta turvotusta kaikkialla kehossa, joka kestää hoitamattomana 12–72 tuntia. Turvotus voi tukehduttaa ja siten tappaa. Sitä voi ilmetä myös ruuansulatuselimistössä. Turvotus voi laueta muun muassa vammojen, stressin tai lääkkeiden takia. Muun muassa estrogeenit lisäävät kohtausalttiutta. Siksi oireita ilmenee useimmin naisilla.[5] Tyypin 3 angioödeema ilmenee noin 1:llä ihmisellä 1 250 000:sta.[6] Tyypin 3 angioödeeman pääasiallinen mekanismi on seuraavanlainen: XIIa aktivoi prekallikreiiniä kallikreiiniksi. Tämä aktivoi plasminogeeniä plasmiiniksi. Mutaation takia plasmiini aktivoi tekijöitä XII tekijöiksi XIIa normaalia herkemmin. Muodostuu siis itseään tehostava reaktiosarja. Kallikreiini pilkkoo kinogeenejä muun muassa bradykiniiniksi. Tämä sitoutuu agonistina BR2-reseptoriin (geeni BDKRB2), jonka aktivaatio aiheuttaa turvotuksen lisäämällä suonten läpäisevyyttä eri aineille. Kohtauksia voidaan hoitaa esimerkiksi ikatibantilla (BR2-reseptorin antagonisti) tai ekallantidilla (bradykiniinin estäjä) ja ennalta ehkäisevästi lieventää anabolis-androgeenisillä steroideilla, joilla kuitenkin on virilisoivia sivuvaikutuksia eritoten naisilla.[7]

Lähteet
  1. ND Rawlings et al: Handbook of proteolytic enzymes, s. 2881–2883. 3. painos. Academic Press, 2012. ISBN 9780123822192.
  2. E Stavrou, AA Schmaier: Factor XII: what does it contribute to our understanding of the physiology and pathophysiology of hemostasis & thrombosis. Thrombosis research, 2010, 125. vsk, nro 3, s. 210–215. PubMed:20022081. doi:10.1016/j.thromres.2009.11.028. ISSN 0049-3848. Artikkelin verkkoversio.
  3. CS Kitchens et al: Consultative hemostasis and thrombosis, s. 61. 3. painos. Elsevier/Saunders, 2013. ISBN 9781455722969. doi:10.1016/C2009-0-64563-3.
  4. HD Fernandes, S Newton, JM Rodrigues: Factor XII deficiency mimicking bleeding diathesis: a unique presentation and diagnostic pitfall. Cureus, 2018, 10. vsk, nro 6. PubMed:30128221. doi:10.7759/cureus.2817. ISSN 2168-8184. Artikkelin verkkoversio.
  5. AR Miranda et al: Hereditary angioedema type III (estrogen-dependent) report of three cases and literature review. Anais Brasileiros de Dermatologia, 2013, 88. vsk, nro 4, s. 578–584. PubMed:24068129. doi:10.1590/abd1806-4841.20131818. ISSN 0365-0596. Artikkelin verkkoversio.
  6. Proposal form for the evaluation of a genetic test for nhs servicegene dossier/additional provider (pdf) 2013. UK Genetic Testing Network. Arkistoitu 9.11.2019. Viitattu 9.11.2019.
  7. AZ Banday et al: An update on the genetics and pathogenesis of hereditary angioedema. Genes & Diseases, 2019. doi:10.1016/j.gendis.2019.07.002. ISSN 2352-3042. Artikkelin verkkoversio.
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.