Tamoksifeeni

Tamoksifeeni (C26H29NO) on trifenyylietyleeneihin kuuluva lääkeaine, jota käytetään rintasyövän hoidossa. Mekanismiltaan yhdiste kuuluu antiestrogeeneihin.

Tamoksifeeni
Tamoksifeeni
Tamoksifeeni
Systemaattinen (IUPAC) nimi
2-[4-[(Z)-1,2-difenyylibut-1-enyyli]fenoksi]-N,N-dimetyylietanamiini [1]
Tunnisteet
CAS-numero 10540-29-1
ATC-koodi L02BA01
PubChem 2733526
DrugBank APRD00123
Kemialliset tiedot
Kaava C26H29NO 
Moolimassa 371,502 g/mol
SMILES Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem
Fysikaaliset tiedot
Sulamispiste 97 °C [2]
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus  ?
Metabolia Hepaattinen
Puoliintumisaika 7–14 vuorokautta[3]
Ekskreetio Fekaalinen
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

B3(AU) D(US)

Reseptiluokitus


Antotapa Oraalinen

Synteesi

Tamoksifeenisynteesin lähtöaineena on α-etyylidesoksibentsoiinijohdannainen, joka reagoi 4-metoksifenyylimagnesiumbromidin kanssa, jolloin muodostuu karbinoliyhdiste. Hapon avulla yhdisteestä eliminoidaan hydroksyyliryhmä, jolloin muodostuu alkeeni, joka on rakenteeltaan stilbeenin johdannainen. Tästä tuotteesta poistetaan metyyliryhmä kinidiinihydrokloridin avulla ja muodostunut tuote alkyloidaan dimetyyliaminoetyylikloridilla natriumetoksidin toimiessa emäksenä, jolloin muodostuu tamoksifeenin Z- ja E-isomeerit. Näistä lääkeaineena käytetään Z-isomeeriä, joka erotetaan kiteyttämällä.[4]

Yksi tamoksifeenisynteesin vaiheista. Reaktio on Grignard-reaktio.

Tamoksifeeni myydään useimmiten sitraattisuolana. Vuonna 1995 tamoksifeenisitraatin maailmanlaajuinen tuotanto oli noin 10 100 kg. Vuonna 2002 yhdiste oli yleisin rintasyövän hoitamiseen käytetty lääke ja sen myynnin arvon arvioidaan olleen noin 420 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria.[5]

Vaikutusmekanismi ja metabolia

Maksan sytokromi P450 -ryhmään kuuluvat entsyymit CYP2D6 ja CYP3A4 muuntavat tamoksifeenin aktiivisiksi yhdisteiksi. Nämä yhdisteet sitoutuvat estrogeenireseptoreihin ja muodostavat kompleksin, joka estää DNA-synteesiä. Tällöin syöpäsolut pysyvät solusyklin G0- ja G1-vaiheessa.[3][6]

Eräissä kudoksissa, kuten luussa, kohdussa ja verisuonistossa, tamoksifeenin on kuitenkin todettu toimivan estrogeenireseptorien agonistina antagonistina toimimisen sijaan. Tämä on tyypillistä lääkeaineille, joita kutsutaan selektiivisiksi estrogeenireseptorien modulaattoreiksi (SERM)[7]

Sivuvaikutukset
Nolvadex (tamoksifeeni) 20 mg tabletti

Tyypillisimmät sivuvaikutukset tamoksifeenin käytöllä ovat lisääntyneet kuumat ja kylmät aallot sekä emättimen kuivuus. Harvinaisempiin haittavaikutuksiin lukeutuu kasvanut riski saada veritulppa. Tamoksifeenin on todettu ehkäisevän osteoporoosia ja alentavan kolesterolitasoa.[8]

Vaikka tamoksifeenihoito on usein varsin tehokas, voivat kasvaimet kehittää resistanssin lääkeaineelle 2–5 vuoden jatkuvan käytön aikana. Resistanssin arvellaan johtuvan kasvaimien kyvystä kehittyä tunnistamaan tamoksifeeni antagonistiksi agonistin sijaan. Toinen ehdotettu mekanismi on geneettinen mutaatio, joka johtaa DNA-synteesissä tarvittavan proteiinin kehittymiseen estrogeenireseptorista riippumattomaksi.[6]

Tamoksifeenin on eläinkokeissa todettu muodostavan liittymistuotteita DNA-molekyylin kanssa. Tutkimuksien mukaan tamoksifeenin käytöllä ja riskillä sairastua kohdun syöpään on selvä yhteys.[5]

Lähteet
  1. Tamoxifen – Substance Summary NCBI. Viitattu 24. marraskuuta 2010.
  2. Physical properties: Tamoxifen NLM Viitattu 24.11.2010
  3. Gail M. Wilkes,Margaret Barton-Burke: 2010 Oncology Nursing Drug Handbook, s. 304. Jones & Bartlett Learning, 2010. ISBN 9780763781248. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 24.11.2010). (englanniksi)
  4. Ṛuben Vardanyan,Victor J. Hruby: Synthesis of essential drugs, s. 372. Elsevier, 2006. ISBN 978-0-444-52166-8. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 24.11.2010). (englanniksi)
  5. Tamoxifen National Toxicology program. Viitattu 24.11.2010. (englanniksi)
  6. Michael Clinton Perry: The chemotherapy source book, s. 366. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. ISBN 978-0781773287. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 24.11.2010). (englanniksi)
  7. Kari Laine: 43. Gonadotropiinit ja sukupuolihormonit ja niiden vastavaikuttajat (PDF) Farmakologia ja Toksikologia. Medicina. Arkistoitu 6.2.2005. Viitattu 24.11.2010.
  8. Rintasyöpäpotilaan opas (PDF) Suomen syöpäpotilaat. Viitattu 24.11.2010. [vanhentunut linkki]

    Aiheesta muualla
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.