p53
p53 on solusykliä säätelevä proteiini, jolla on keskeinen osa syöpäkasvainten synnyn ehkäisyssä. Se estää solujen lisääntymistä, jos niiden DNA on vaurioitunut eli p53 on kasvurajoitegeeni. p53:n mutaatioita havaitaankin jopa puolessa syöpätapauksista ihmisillä. Proteiinin nimi tulee sen massasta, joka on 53 kilodaltonia. p53 on myös proteiinia koodaavan geenin nimi. (Tässä artikkelissa noudatetaan biokemiallisen kirjallisuuden käytäntöä erottaa geenituote geenistä merkitsemällä geenin nimi kursiivilla.)
Sairaudet ja hoidot
p53:n mutaatiot ja deleetiot liittyvät yli puoleen ihmisissä havaittuihin kasvaimiin. Li–Fraumenin oireyhtymä on perinnöllinen sairaus, joka johtuu toisen alleelin mutaatiosta ja josta kärsivät henkilöt sairastuvat syöpään jo varhaisella iällä.
Koska p53:lla on keskeinen rooli syövän synnyn ehkäisyssä, siitä on yritetty kehittää myös vastausta syöpään. In vitro on onnistuttu saamaan syöpäsolut käynnistämään apoptoosi tai lakkaamaan lisääntymästä, kun niihin lisätty p53:a. On myös löydetty molekyylejä, jotka in vitro voivat palauttaa p53-proteiinin aktiiviseen muotoon. Vastaavaa vaikutusta ei ole vielä havaittu in vivo.
Toiminta ja rakenne
p53 toiminta perustuu sen kykyyn tunnistaa vaurioitunutta DNA:ta, ja se voi vastata tilanteeseen useilla tavoilla:
- Se aktivoi DNA:ta korjaavan GADD45-proteiinin
- Se aktivoi p21-proteiinin, joka estää solua siirtymästä solusyklin G1-vaiheesta S-vaiheeseen ja estää siten solun lisääntymisen.
- Jos solu on jo siirtynyt S-vaiheeseen, p53 käynnistää apoptoosin eli solun itsetuhon.
p53 koostuu 393 aminohaposta, ja siinä on neljä toiminnallista domeenia:
- Transkriptiota aktivoiva domeeni N-päässä
- Spesifisiä 10 emäsparin DNA-sekvenssejä tunnistava domeeni ketjun keskellä
- Proteiinin tetramerisaatiosta vastaava domeeni
- C-pään domeeni, joka tunnistaa vaurioitunutta DNA:ta kuten emästen virheellistä pariutumista ja yksijuosteista DNA:ta.
Proteiini esiintyy soluissa tetrameerinä. Tämän takia p53:n mutaatiot ovat dominoivia negatiivisia mutaatioita: yhden alleelin haitallisen mutaation tuottama aminohappoketju estää koko tetrameerin toiminnan.
Transkription aktivointi
p53 aktivoi useiden proteiinien transkriptiota. Se tunnistaa kaksi 10 emäsparin palindromista DNA-sekvenssiä ja N-pään domeeni vuorovaikuttaa transkriptioihin yleisesti osallistuvan TBP-proteiinin kanssa. Toimiakseen transkriptiofaktorina p53 tarvitsee koaktivaattori p300/CBP:n, joka kiinnittyy proteiinin N-päähän.
Säätely
Tärkeä p53:n aktiivisuuden säätelijä on Mdm2-proteiini, joka inhiboi p53:a ja altistaa sen hajottamiselle. p53 taas aktivoi Mdm2:n transkriptiota, mikä muodostaa takaisinkytkentäsilmukan, joka pitää p53:n konsentraation vakaana. Normaalisti p53:n puoliintumisaika onkin vain 20 minuuttia, mutta kiinnittyminen vaurioituneeseen DNA:han stabiloi sen. Mdm2:n säätelyn edellytyksenä on p300/CBP:n kiinnittyminen p53:een.
Karsinogeeniset ympäristötekijät aktivoivat p53:a eri reaktioteiden kautta joko fosforyloimalla proteiinin seriini-tähteitä tai asetyloimalla lysiini-tähteitä. Fosforylointi on asetylointia tyypillisempää.
Vaurioituneen DNA:n tunnistaminen
Proteiinin C-pää tunnistaa lyhyitä, alle 40 emäksen yksijuosteisia DNA-jaksoja ja virheellisiä emäspareja. Vaurioituneen DNA:n tunnistaminen aiheuttaa p53:ssa konformationaalisen muutoksen, jonka jälkeen se irtoaa vaurioituneesta DNA:sta ja kiinnittyy kohde-DNA:han, jonka se aktivoi (ks. transkription aktivointi).
Geenin sijainti
Ihmisen p53-geeni sijaitsee 17. kromosomissa (17p13.1).
Sen sijainti on paikallistettu myös muissa eläimissä:
- Hiiri: kromosomi 11
- Rotta: kromosomi 10
- Koira: kromosomi 5
- Sika: kromosomi 12
Historia
p53 löydettiin vuonna 1979. Sen huomattiin liittyvän syöpäsoluihin, joten sitä pidettiin alun perin onkogeeninä. Nämä tutkijoiden käyttämät geenit olivat kuitenkin mutantteja ja vasta vuonna 1989 huomattiin, että villityypin geenit itse asiassa ehkäisevät kasvainten syntyä, minkä takia p53 luokitellaan nykyään kasvurajoitegeeniksi.
Science-lehti valitsi p53:n vuoden molekyyliksi vuonna 1993.