Oreksiinit

Uni-valve-rytmiä säätelee joukko hermoverkkojen muodostamia säätelyjärjestelmiä[2]. Tällaisia järjestelmiä muodostavat valvetilassa pysymistä edistävät neuronit, kuten lateraalisen hypotalamuksen oreksiinineuronit, ja unta edistävät neuronit, kuten ventro-lateraalisen preoptisen tumakkeen neuronit. Koska järjestelmät estävät toisiensa toimintaa, niiden yhteisvaikutusta on ehdotettu kuvattavaksi kiikkumallilla. Tällaisessa mallissa unta ja vireyttä säätelevät järjestelmät muodostavat yhdessä uni- ja valvetilojen välisen säätelyjärjestelmän, jonka tilaa säädetään normaalin vuorokausirytmin ja homeostaasin ohjaamana. Kun kiikun toinen puoli muuttuu hallitsevaksi, sen lisääntynyt aktiivisuus pyrkii automaattisesti tukahduttamaan kiikun toista puolta vakauttaen samalla omaa toimintaansa. Tämän seurauksena siirtymä unen ja valveen välillä on nopeaa ja täydellistä.

Oreksiinien merkitys vireysjärjestelmän toiminnassa on stimuloida useita eri kraniaalisen aivosillan valveilla pysymistä edistäviä aivotumakkeita, jotka edelleen säätelevät aivokuoren vireyttä[2]. Oreksiinien ohjaamia vireystilaa ylläpitäviä neuroneja on noradrenergisessa sinertävässä aivotäplässä, glutamatergisissa parabrachiaalisessa tumakkeessa ja precaeruleuksisella alueella, serotoninergisessä dorsaalisessa raphen tumakkeessa, dopaminergisessa periakveduktaalisessa harmaassa aineessa ja histaminergisessa tuberomamillaarisessa tumakkeessa, jotka muodostavat toisen tärkeimmistä vireysjärjestelmää ylläpitävistä nousevista radoista. Kaikkien näiden nousevat aksonit kulkevat lateraalisen hypotalamuksen läpi, jossa niiden toimintaan myötävaikuttavat oreksinergiset neuronit. Hermoradat jatkavat edelleen aivokuoreen sekä suoraan että etuaivojen pohjaosan kautta, jossa niiden toimintaa aktivoivat lisäksi koli- ja GABAergiset neuronit. Toinen nouseva rata kulkee kolinergisten pedunkulopontisen tegmentaalitumakkeen ja laterodorsaalisen tegmentaalitumakkeen kautta, jotka oreksiinien myötävaikutuksella stimuloivat talamusta edistäen sensorisen tiedon välit-ymistä aivokuorelle. Oreksiinit stimuloivat myös REM-off neuroneja ventrolateraalisessa periakveduktaalisessa harmaassa aineessa ja lateraalissa aivosillan tegmentumissa, joiden tehtävä on estää REM-unta[3]. Yhdessä REM-unta aktivoivien kolienergisten neuronien kanssa niistä uskotaan muodostuvan toisen rinnakkaisen kiikkusysteemin, joka säätelee siirtymistä REM- ja NREM-unen välillä[2]. Vaikka oreksiinineuroneja esiintyykin ainoastaan pienessä osassa hypotalamusta, niiden toimintaan heijastuvat signaalit eri puolilta aivoja sekä muiden neuronien että humoraalisen viestinnän välityksellä[4][3]. On arvioitu, että tämä mahdollistaa järjestelmän reagoimisen sekä sisäisiin että ulkoisiin tiloihin mahdollistaen sopivan vasteen syntymisen kulloisessakin tilanteessa. Suurin osa näistä signaaleista saadaan limbisestä järjestelmästä, jonka lisäksi humoraalinen säätely ja yhteydet hypotalamuksen muihin osiin mahdollistavat reagoinnin elimistön homeostaattiseen tilaan, vuorokausirytmiin ja ympäristön vaikutukseen. Oreksiinijärjestelmä toimiikin useiden fysiologisten toimintojen integraattorina yhdistellen tietoa muun muassa vireystilasta, energiatasapainosta, aistihavainnoista ja endokriinisesta toiminnoista sopivan vasteen tuottamiseksi. Eläinkokeissa on todettu neuronien aktivaation olevan jaksoittaista ja yhtenevää monoaminergisten neuronien kanssa siten, että aktiivisen hereillä olon aikana niiden toiminta on vilkkaimmillaan, lyhytaaltounen aikana vähäistä mutta REM-unen aikana kokonaan sammutettua, mikä viittaa oreksiinien vakauttavan valvetilaa ohjaamalla vireysjärjestelmän toimintaa[3].

Normaalisti oreksiinien eritys on kiivaimmillaan valvetilassa aktiivisen toiminnan aikana[2]. Henkilöt, joiden oreksiinineuronit ovat tuhoutuneet, voivat helposti vaipua uneen päiväsaikaan jopa kesken aktiviteetin uni-valve-tilan stabiloinnin puuttuessa. Koska REM-off järjestelmä ei aktivoidu normaalisti oreksiinien puutteen vuoksi, tällaisen henkilön nukahtaessa NREM-vaihe jää hyvin lyhyeksi tai se puuttuu kokonaan. Mahdolliseen oirekirjoon kuuluu jopa vaipuminen osittaiseen REM-tilaan myös valveilla ollessa.

Tavallinen oreksiinineuronien tuhoutumisen aiheuttama sairaus on narkolepsia, jossa henkilö vaipuu uneen epäsopivalla hetkellä[5]. Tyypillisesti uni siirtyy REM-vaiheeseen heti nukahtamisen alussa, minkä lisäksi potilailla esiintyy usein REM-off järjestelmän toimimattomuuden vuoksi hallusinaatioita sekä nukahtamisen että heräämisen aikana, todentuntuisia unia ja unihalvauksia hereillä ollessa ilman, että henkilö kärsisi erityisesti univajeesta. Yllättävästi narkolepsia ei ilmene pelkästään nukahteluna päiväsaikaan vaan myös yöunen katkonaisuutena, minkä uskotaan johtuvan uni-valve-tilaa säätelevän kiikkusysteemin epävakaudesta[2]. Tautiin liittyy hyvin usein myös katapleksisia kohtauksia, jossa henkilön lihasjänteys katoaa äkillisesti joko kokonaan tai osittain. Tällainen lihasten atonia ilmenee varsinkin voimakkaan tunnereaktion yhteydessä.

Oreksiinipoistogeenisillä hiirillä tehdyissä eläinkokeissa havaittiin samantyyppisiä lihastonuksen häviämisestä johtuneita eläinten kaatumisia, kuin mitä ihmisillä ilmenee katapleksisessa kohtauksessa[4][5]. Vastaavasti koirilla, joilta puuttui OX2R:ää koodaava geeni, todettiin narkolepsiaa vastaavia oireita. Sakurain ym. suorittamassa eläinkokeissa OX2R-poistogeeniset hiiret osoittivat narkoleptisia piirteitä, jotka eivät kuitenkaan olleet niin vakavia kuin mitä oreksiinipoistogeenisillä hiirillä havaittiin[5]. OX1R- poistogeenisillä hiirillä narkoleptiset oireet eivät olleet nähtävissä, mutta OX1R- + OX2R-poistogeenisillä hiirillä narkolepsia esiintyi yhtä voimakkaana kuin oreksiinipoistogeenisillä hiirilläkin. Tämä viittaa siihen, että vaikka pelkkä OX1R:en puuttuminen ei aiheuta narkoleptisia oireita, molempien reseptorien signalointireittien täytyy olla häiriintyneitä, jotta narkolepsian fenotyyppi olisi täydellinen. Ihmisillä narkolepsiaa sairastavien henkilöiden selkäydinnesteestä löytyneen oreksiini A:n määrä on tutkittaessa ollut hyvin vähäistä tai jopa puuttunut kokonaan, ja post mortem -tutkimuksissa oreksiinipeptidejä ei ole pystytty löytämään havaittavia määriä aivosillasta tai selkäytimestä. Kun narkoleptikoilla myös muiden oreksiineihin liittyvien merkkiaineiden määrät ovat alentuneet, tämä viittaisi tilan johtuvan ennemmin oreksiinineuroneiden taantumisesta kuin oreksiinigeenin luennan vähenemisestä[3]. Kaikki nämä tulokset vahvistavat osaltaan oletusta yhteydestä narkolepsian ja oreksiinijärjestelmän häiriöiden välillä.

Päinvastaisessa tapauksessa unettomuudesta kärsivät kokevat, etteivät he saa tarpeeksi unta, vaikka tutkittaessa heidän yöuniensa voidaan usein todeta olleen lähes normaalin pituista. Aivosähkökäyrätutkimuksissa on todettu, että näillä henkilöillä esiintyy normaalisti vain hereillä ollessa havaittavaa gamma-aktiivisuutta (> 30 Hz) myös unen aikana. Aivoissa tapahtuvan yhtäaikaisten valve- ja unitila-aktiivisuuden vuoksi ylivireydestä kärsivät tuntevat itsensä unen jälkeen edelleen väsyneiksi ja kokevat enimmäkseen valvoneensa unen aikana[2]. Kliinisen lääketutkimuksen toiseen vaiheeseen edenneet ensimmäiset oreksiini-reseptoriantagonistit ovat tuottaneet lupaavia tuloksia ylivireydestä johtuvan unettomuuden hoidossa[6]