Kversetiini

Kversetiini on flavonoidi, ja se kuuluu polyfenolisen rakenteensa vuoksi tarkemmin flavonoleihin. Kversetiini on luonnollinen antihistamiini ja voimakas antioksidantti. Lisäksi kversetiini kelatoi kationejalähde?, siirtymämetalleista etenkin rautaa ja estää siten niiden kautta tapahtuvat vapaita radikaaleja synnyttävät Fenton-reaktiot.lähde? Yhdiste esiintyy semiokemikaalina eliöiden viestinnässä.

Kversetiini
Tunnisteet
CAS-numero 117-39-5
IUPAC-nimi 2-(3,4-dihydroksifenyyli)-3,5,7-trihydroksikromen-4-oni
Ominaisuudet
Kemiallinen kaava C15H10O7
Moolimassa 302,236 g/mol g/mol
Tiheys 1,799 g/cm³
Sulamispiste 316 °C


Kemiallinen rakenne

Kversetiini muodostuu kasveissa fenyylialaniinista.[1]. Se on 2-fenyyli-1,4-bentsopyronin (flavoni) polyhydroksiloitu johdannainen (3,3',4',5,7-pentahydroksi-flavoni), jonka IUPAC nimi on 3,3',4',5,7-pentahydroksi-2-fenyylikromen-4-oni.lähde?

Kversetiini on monien flavonoidiglykosideihin luokiteltavien glykosidien aglykoni eli runko, johon kyseiseen luokkaan kuuluvien aineiden, esimerkiksi sitrushedelmistä löytyvien rutiinin ja kversitriinin, sokeriosat eli glykonit kiinnittyvät.lähde?

Lääketieteelliset ominaisuudet

Kversetiini on myrkyllinen.[2] Normaalin ruokavalion sisältämissä määrissä sen ei kuitenkaan tiedetä olevan myrkyllinen.[3] Kversetiinin LD50 on hiirellä ja rotalla suun kautta noin 160 mg/kg, mutta sen vaikutuksia ihmiseen ei ole vielä täysin tutkittu.[4] Kversetiini on eläinkokeissa aiheuttanut syöpää, lisääntymishäiriöitä ja sillä on ollut mutageeninen vaikutus .[4] Kversetiinillä on havaittu mutageeninen vaikutus bakteereihin.[2][3]

Kversetiini on mitokondriaalisen ATPaasin estäjä, eli se pysäyttää soluhengityksen, sekä vahva fosfodiesteraasin estäjä, eli se estää soluviestintään liittyvää solun signaalitien uudelleenärsyyntymistä.[2]

Kversetiini on MAO-estäjä, eli se on myrkyllinen tiettyjen lääke- ja ruoka-aineiden kanssa.[5] Kversetiinin ei tiedetä olevan karsinogeeninen hoidossa käytettävinä annoksina, vaikka kversetiini on mutageeninen in vitro.[6]

Muiden flavonoidien tavoin, kversetiinin antioksidanttisen vaikutuksen ansiosta se tuhoaa vapaita radikaaleja, ja se salpaa monia tulehdusreaktioihin liittyviä proteiineja sekä estää monien bakteerilajien, virusten ja alkueliöiden kasvua tai tappaa ne.[7][8][9][10]

Kvertsiini-flavonoidit estävät histamiinin eritystä (luonnollinen "antihistamiini").[11][12]

Vaikutus syöpäsoluihin

Kversetiinillä ei ole osoitettu olevan syöpiä ennalta ehkäisevää tai hoitavaa vaikutusta.[3]

Koeputkikokeissa on kuitenkin havaittu lupaavia syövän syntyä ja kasvua estäviä vaikutuksia:

Koska COMT-genotyyppi on yhdistetty rintasyöpäriskiin[47][48][49][50] ja kversetiiniä sisältävä vihreä tee alentaa riskiä, kversetiini voi vähentää riskiä sairastua rintasyöpään.[51]

Kelaattori

Kversetiini voi solun sisäistä rautaa kelatoimalla nostaa verisuonten kasvua edistävän HIF1:n (hypoksian indusoima faktori 1) pitoisuutta, mikä olisi kasvainten yhteydessä haitallista.[52][53][54][55] Toisaalta kyseinen raudan sitominen myös estää solujen jakautumista.[56][57] Lisäksi kversetiini estää HIF1:n kerääntymistä ja sen vaikutuksia solujen tumaan mekanismilla, joka liittyy sen vaikutuksiin MAPK-reitillä.[58]

MAO-estäjä

Kversetiini on lisäksi monoamiini-oksidaasi-A-entsyymin[59] ja heikko MAO-B-entsyymin estäjä.[60]

Vaikuttamalla COMT:n ja MAO:n toimintaan, kversetiini lisää L-Dopan aiheuttamaa hyötyvaikutusta Parkinsonin taudin hoidossa nostamalla aivojen dopamiinin pitoisuutta.lähde?

Toimintamekanismi

Ehdotettu toimintamekanismi on seuraava: Syövissä tavataan yleensä monien geenien (onkogeenien, perimänkorjausproteiinien ja reseptoreiden) hypermetylaatiota/vaimennusta,[61] kversetiinin vaikutus voi olla sitä estävä, tai jopa hypometylaatiota aiheuttava. COMT käyttää s-adenosyylimetioniinia (SAM) metyyliryhmän lähteenään, SAMia käyttää myös muita metyylitransferaaseja, esimerkiksi DNA-metyylitransferaaseja (DNMT), joiden tarkoitus on "hiljentää" geenien säätelyalueitten promoottorialueita (katso epigenetiikka). Kversetiini voi inhiboida DNMT-proteiineja estäen hypermetylaatiota joko suoralla tai epäsuoralla mekanismilla.[62] Epäsuorassa mekanismissa kversetiinin kaltaiset molekyylit toimisivat COMT:n substraattina, jolloin SAM ehtyy ja siitä syntyvän s-adenosyylihomokysteiinin (SAH) pitoisuus kasvaa. SAH on voimakas DNMT:n nonkompetitiivinen inhibiittori jo alhaisissa pitoisuuksissa (IC50 0,34 µM), jonka vaikutus kasvaa magnesiumin läsnä ollessa. Kversetiini voi olla myös suora kompetitiivinen DNMT:n inhibiittori korkeammissa pitoisuuksissa [IC50 1,6 µM COMT:n läsnä ollessa, IC50 >20 µM COMT:n poissa ollessa) magnesiumin voimistaessa vaikutusta.

Mikrobiologisten koe-eläimien ravinne

Kversetiini pidensi tutkijoiden lempimatojen C. elegansien elinikää 15 prosenttia ja kohensi niiden stressinkestävyyttä vapaita radikaaleja vastaan tavalla, joka ei johtunut pelkästään antioksidanttivaikutuksesta.[63] Samanlaisia tuloksia on saatu aiemmin leivinhiivalla (Saccharomyces cerevisiae), jonka "kronologinen elinikä" pidentyi 60 prosenttia, samoin lisääntyi stressikestävyys.[64]

Farmakokinetiikka

Kversetiini imeytyy suun kautta nautittuna kapseleista ja ainakin marjoista nopeasti suoliston yläosan kautta elimistöön, jossa sen puoliintumisaika on noin 15–18 tuntia. Kversetiinin hyötysuhde vaihtelee tutkimuksesta riippuen 17% ± 15 ja 52% ± 15 välillä. Kversetiiniä on havaittavissa 15 minuuttia nauttimisen jälkeen, ja sen pitoisuus saavuttaa huippunsa plasmassa noin 1,9–4,9 tuntia nauttimisen jälkeen. Sitä voi esiintyä veressä 3-O-glukuronideina, sulfaatteina tai molempina.[65][66][67] Kversetiini voi hapettua flavonoli-2,4-oksigenaasin katalysoimana 2-protokatekoyylifloroglukinolikarboksilaatiksi menettäen aktiivisuutensa.

Yhteisvaikutukset lääkkeiden kanssa
  • Voimakas P450 1A1:n (CYP1A1) inhibiittori (IC50 20 µM), joka tutkimuksen mukaan esti CYP1:n kautta syntyvää voimakasta karsinogeenia (bentso(a)pyreeni-7.8-dihydrodioli)[68]
  • Voimakas CYP1B1 EROD:n inhibiittori (IC50 < 5µM)[69]
  • CYP3A4 -inhibiittori (P450 entsyymi, joka hajottaa maksassa suuren osan lääkkeistä).[70] Siksi se lisää esimerkiksi tamoksifeenin (rintasyövän hoidossa yleisesti käytetty, kversetiiniä heikompi[71] selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori, SERM) hyötysuhdetta[72]
  • Voi lisätä ainakin kahden syövän solusalpaajahoidossa käytettävän lääkkeen tehoa.[73]
  • antibiootteja käytettäessä kversetiini saattaa heikentää lääkkeen tehoa, koska se kiinnittyy kompetitiivisesti bakteerien DNA gyraasiin. Vaikutukset fluorokinolonien tehoon ovat epäselvät.[74]
  • Uuden polven masennuslääkkeisiin eli serotoniinin takaisinotonestäjiin sillä voi olla vaikutusta, koska se saattaa aiheuttaa serotoniinisyndrooman MAO-estäjä-vaikutuksensa vuoksi, kuten myös paljon tyramiinia sisältäviä ruokia syöville.
  • Kversetiini on veriaivoesteen läpäiseva tyypin 2 histamiinireseptorin (H2) antagonisti ("antihistamiini"), aiheuttaen väsymystä. Jatkuva käyttö voi aiheuttaa tajunnan tason laskua kunnes toleranssi kehittyy (< kk). Koska kversetiinillä on unilääkkeen piirteitä, sen yhteiskäyttö voi voimistaa tajunnan tasoa laskevien aineiden vaikutuksia.

Vaikutusmekanismi

Kversetiinin antioksidanttiominaisuus ei todennäköisesti tapahdu (pelkästään) perinteisen vedyn luovutuksen muodossa kuten tapahtuu esim. c-vitamiinilla, vaan perustuu proteiinien toimintaan vaikuttamisen kautta. Koska kversetiini ja useat muut flavonoidit ovat rakenteeltaan adenosiinitrifosfaattia (ATP) muistuttavia, vaikutukset välittyvät todennäköisemmin tämän "ATP mimeettisen" vaikutuksen vuoksi proteiineissa, jotka käyttävät ATP:a toimintaansa.[75] Vaikutuskohteisiin kuuluu proteiini- ja lipidikinaaseja, joista mainittavimmat ovat fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3-kinaasi), AKT/proteiinikinaasi B, tyrosiinikinaasit, proteiinikinaasi C ja kasvutekijöiden aktivoimat proteiinikinaasit (MAPK). Kversetiinin vaikutukset alkavat nanomoolien pitoisuuksissa ja muuttuvat mahdollisesti haitallisiksi yli 10 mikromoolien pitoisuuksissa.[76] ei kuitenkaan todennäköisesti ole kliinisesti merkittävä, koska seerumin pitoisuutta on hankalaa nostaa yli 10 mikromoolin pitoisuuksiin ruuansulatuskanavan kautta annosteltuna.

  • ATP-mimeettisen toimintansa mukaan kversetiini voi lisäksi sitoa metalleja, mm. rautaa. Raudan sitominen solun sisältä suurissa määrissä estää mitoosia ja lisää HIF1-nimisen proteiinin pitoisuuksia aiheuttaen verisuonien kasvua ja solujen rasituskestävyyden kohentumista.
  • Kversetiini on myös tyypin 2 histamiinireseptorin salpaaja estäen näin jyvässolujen histamiinin eritystä. Histamiinin erityksen estäminen aiheuttaa tulehdusreaktion heikentymistä sekä väsymystä.

Esiintyminen

Lähteet
  1. Täydellinen synteesireitti
  2. 2010 Sigma-Aldrich Co.: Q4951 Quercetin (html) 2010. Sigma-Aldrich Co.. Viitattu 3.1.2011. (englanniksi)
  3. Quercetin (html) ACS Cancer.org, Find Support & Treatment. 11/01/2008. American Cancer Society. Viitattu 5.1.2011. (englanniksi)
  4. Material Safety Data Sheet, Quercetin (Pract), ACC# 56284 (html) Wishart DS, Knox C, Guo AC, et al. HMDB: a knowledgebase for the human metabolome. Nucleic Acids Res. 2009 37(Database issue):D603-610.. 2009. Genome Alberta, University Of Alberta. Viitattu 3.1.2011. (englanniksi)[vanhentunut linkki]
  5. Saaby L, Rasmussen HB, Jäger AK: MAO-A inhibitory activity of quercetin from Calluna vulgaris (L.) Hull.. Journal Of Ethnopharmacology, Jan 12; Epub 2008 Nov 1., nro 121(1), s. 178–181. Artikkelin verkkoversio (html). Viitattu 22.12.2010. (englanniksi)
  6. Harwood M. et al. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties Food Chem Toxicol. 2007 Nov;45(11):2179–205
  7. Havsteen BH.: The biochemistry and medical significance of the flavonoids 2002. PubMed/ Pharmaco Ther.. Viitattu 4.12.2007.
  8. Anti-inflammatory plant flavonoids and cellular action mechanisms
  9. Flavonoids: old and new aspects of a class of natural therapeutic drugs
  10. Bioactivity of flavonoids
  11. Flavonoid inhibition of human basophil histamine release stimulated by various agents
  12. Tumor promoter-induced basophil histamine release: effect of selected flavonoids
  13. Breast cancer cells have a high capacity to acidify extracellular milieu by a dual mechanism[vanhentunut linkki]
  14. Regulation of vascular endothelial growth factor expression by acidosis in human cancer cells
  15. Influence of Tumor pH on Therapeutic Response
  16. Relevance of tumor microenvironment for progression, therapy and drug development
  17. Involvement of cathepsins in the invasion, metastasis and proliferation of cancer cells
  18. Quercetin inhibits c-fos, heat shock protein, and glial fibrillary acidic protein expression in injured astrocytes J Neurosci Res. 2000 Dec 1;62(5):730–6
  19. Quercetin-induced growth inhibition and cell death in prostatic carcinoma cells (PC-3) are associated with increase in p21 and hypophosphorylated retinoblastoma proteins expression
  20. Induction of cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer cells by quercetin
  21. Inhibitory effect of quercetin on OVCA 433 cells and presence of type II oestrogen binding sites in primary ovarian tumours and cultured cells
  22. Growth-inhibitory effect of quercetin and presence of type-II estrogen-binding sites in human colon-cancer cell lines and primary colorectal tumors
  23. Quercetin enhances TRAIL-mediated apoptosis in colon cancer cells by inducing the accumulation of death receptors in lipid rafts Mol Cancer Ther. 2007 Sep;6(9):2591–9
  24. Granado-Serrano A.B. et al. Quercetin induces apoptosis via caspase activation, regulation of Bcl-2, and inhibition of PI-3-kinase/Akt and ERK pathways in a human hepatoma cell line (HepG2) J Nutr. 2006 Nov;136(11):2715–21
  25. Synergistic antiproliferative activity of quercetin and cisplatin on ovarian cancer cell growth
  26. The combination of quercetin and cytosine arabinoside synergistically inhibits leukemic cell growth
  27. The effect of quercetin on topotecan cytotoxicity in MCF-7 and MDA-MB 231 human breast cancer cells
  28. Tamoxifen and quercetin interact with type II estrogen binding sites and inhibit the growth of human melanoma cells
  29. Interaction with type II estrogen binding sites and antiproliferative activity of tamoxifen and quercetin in human non-small-cell lung cancer
  30. Quercetin downregulates matrix metalloproteinases 2 and 9 proteins expression in prostate cancer cells (PC-3)
  31. Quercetin inhibits the invasion of murine melanoma B16-BL6 cells by decreasing pro-MMP-9 via the PKC pathway
  32. Quercetin Inhibits Heat Shock Protein Induction but Not Heat Shock Factor DNA-Binding in Human Breast Carcinoma Cells
  33. Quercetin Inhibits TNF-Induced NF-κB Transcription Factor Recruitment to Proinflammatory Gene Promoters in Murine Intestinal Epithelial Cells
  34. Quercetin Inhibits Shc- and Phosphatidylinositol 3-Kinase-Mediated c-Jun N-Terminal Kinase Activation by Angiotensin II in Cultured Rat Aortic Smooth Muscle Cells
  35. Quercetin inhibits the growth of leukemic progenitors and induces the expression of transforming growth factor-beta 1 in these cells
  36. Quercetin Inhibits Benzo(a)Pyrene-Induced DNA Adducts in Human Hep G2 Cells by Altering Cytochrome P-450 1A1 Gene Expression
  37. Quercetin inhibits tyrosine phosphorylation by the cyclic nucleotide-independent, transforming protein kinase, pp60src
  38. Phase I Clinical Trial of the Flavonoid Quercetin: Pharmacokinetics and Evidence for in Vivo Tyrosine Kinase Inhibition
  39. Antioxidants and cancer, part 3: quercetin
  40. Flavonoids inhibit melanoma lung metastasis by impairing tumor cells endothelium interactions
  41. Flavonoids apigenin and quercetin inhibit melanoma growth and metastatic potential
  42. Quercetin induces cell-cycle G1 arrest through elevating Cdk inhibitors p21 and p27 in human hepatoma cell line (HepG2)
  43. Scambia G. et al
  44. Quercetin inhibits the growth of a multidrug-resistant estrogen-receptor-negative MCF-7 human breast-cancer cell line expressing type II estrogen-binding sites, Cancer Chemother Pharmacol. 1991;28(4):255–8
  45. Growth-inhibitory effect of quercetin and presence of type II estrogen binding sites in primary human transitional cell carcinomas
  46. Quercetin induces type-II estrogen-binding sites in estrogen-receptor-negative (MDA-MB231) and estrogen-receptor-positive (MCF-7) human breast-cancer cell lines
  47. An association between the allele coding for a low activity variant of catechol-O-methyltransferase and the risk for breast cancer
  48. Polymorphic catechol-O-methyltransferase gene and breast cancer risk
  49. Relationship between the Val158Met polymorphism of catechol O-methyl transferase and breast cancer
  50. Val158Met Polymorphism in catechol-O-methyltransferase gene associated with risk factors for breast cancer
  51. Tea intake, COMT genotype, and breast cancer in Asian-American women
  52. Pouysségur J et al. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression. Nature. 2006 May 25;441(7092):437–43.
  53. Ratcliffe PJ et al. Targeting tumors through the HIF system. Nat Med. 2000 Dec;6(12):1315–6.
  54. Ferrara N et al. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature 438, 967–974 (15 December 2005)
  55. Jeon H. et al. Quercetin activates an angiogenic pathway, hypoxia inducible factor (HIF)-1-vascular endothelial growth factor, by inhibiting HIF-prolyl hydroxylase: a structural analysis of quercetin for inhibiting HIF-prolyl hydroxylase Mol Pharmacol. 2007 Jun;71(6):1676–84. Epub 2007 Mar 21
  56. Triantafyllou A et al. The flavonoid quercetin induces hypoxia-inducible factor-1alpha (HIF-1alpha) and inhibits cell proliferation by depleting intracellular iron Free Radic Res. 2007 Mar;41(3):342–56
  57. Park SS et al. Flavonoids-induced accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1/2 is mediated through chelation of iron.[vanhentunut linkki] Journal of Cellular Biochemistry, 31 Oct 2007.
  58. Triantafyllou A et al. Flavonoids induce HIF-1alpha but impair its nuclear accumulation and activity. Free Radic Biol Med. 2007 Nov 7.
  59. Quercetin as the active principle of Hypericum hircinum exerts a selective inhibitory activity against MAO-A: extraction, biological analysis, and computational study[vanhentunut linkki]
  60. Monoamine Oxidase B and Free Radical Scavenging Activities of Natural Flavonoids in Melastoma candidum D. Don
  61. Hypomethylation of the Synuclein gamma Gene CpG Island Promotes Its Aberrant Expression in Breast Carcinoma and Ovarian Carcinoma Cancer Research 63, 664–673, February 1, 2003
  62. Mechanisms for the inhibition of DNA methyltransferases by tea catechins and bioflavonoids Mol Pharmacol. 2005 Oct;68(4):1018–30
  63. Kampkötter A. et al. Increase of stress resistance and lifespan of Caenorhabditis elegans by quercetin Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2007 Oct 16
  64. Belinha I. et al. Quercetin increases oxidative stress resistance and longevity in Saccharomyces cerevisiae J Agric Food Chem. 2007 Mar 21;55(6):2446–51. Epub 2007 Feb 27
  65. Chemical Analysis and Pharmacokinetics of the Flavonoids Quercetin, Hesperetin and Naringenin in Humans (Arkistoitu – Internet Archive)
  66. Pharmacokinetics and bioavailability of quercetin glycosides in humans
  67. Pharmacokinetics of quercetin from quercetin aglycone and rutin in healthy volunteers
  68. Schwarz D. St. John’s Wort Extracts and Some of Their Constituents Potently Inhibit Ultimate Carcinogen Formation from Benzo(a)pyrene-7,8-Dihydrodiol by Human CYP1A1 Cancer Res. 2003 Nov 15;63(22):8062–8
  69. Inhibition of human cytochrome CYP1 enzymes by flavonoids of St. John's wort
  70. Quercetin significantly decreased cyclosporin oral bioavailability in pigs and rats
  71. Scambia G. et al.
  72. Shin S.C. et al. Enhanced bioavailability of tamoxifen after oral administration of tamoxifen with quercetin in rats Int J Pharm. 2006 Apr 26;313(1-2):144–9
  73. Possible Interactions with: Quercetin (Arkistoitu – Internet Archive)
  74. A comparison of active site binding of 4-quinolones and novel flavone gyrase inhibitors to DNA gyrase, PMID 8718602
  75. Williams RJ et al. Flavonoids: antioxidants or signalling molecules? Free Radic Biol Med. 2004 Apr 1;36(7):838–49.
  76. Spencer JP et al. Modulation of pro-survival Akt/protein kinase B and ERK1/2 signaling cascades by quercetin and its in vivo metabolites underlie their action on neuronal viability. (Arkistoitu – Internet Archive) J Biol Chem. 2003 Sep 12;278(37):34783–93.
  77. USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods (Arkistoitu – Internet Archive)
  78. Genetic Analysis of Quercetin in Onion (Allium cepa L.) Lady Raider (Arkistoitu – Internet Archive)
  79. Content of the Flavonols Quercetin, Myricetin, and Kaempferol in 25 Edible Berries
  80. "Ten-Year Comparison of the Influence of Organic and Conventional Crop Management Practices on the Content of Flavonoids in Tomatoes"

    Aiheesta muualla
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.