Hodgkinin tauti

Hodgkinin lymfooman kasvaimet koostuvat pahanlaatuisista ns. RS-soluista (Reed-Sternberg), hyvänlaatuisista tulehdussoluista, kuten pienistä lymfosyyteistä, epiteloidisista histiosyyteistä, granulosyyteistä kuten eosinofiileistä, plasmasoluista ja follikulaarisista dendriittisoluista, sekä sidekudoksesta. Solujen jakautuminen on yleensä diffuusia eli tasaista, joskus kuitenkin nodulaarista eli solmukemaista tai keräsmäistä. [2] Suurin osa kasvaimesta koostuu hyvänlaatuisista lymfosyyteistä ja vain muutama prosentti on syöpäsoluja[3]. Nodulaariset runsaslymfosyyttiset kasvaimet ovat usein jopa muutaman sentin kokoisia[4].

RS-solujen rakenne, kuten niiden koko, lohkotumaisuus, tumajyvästen koko ja sijainti, kromatiinin värjäytyvyys, tumakalvon rakenne, sytoplasman määrä ja värjäytyvyys sekä solukalvon pintaproteiinit vaihtelevat[3].

Näiden ominaisuuksien suhteen kasvaimia on havaittu viittä erilaista päätyyppiä (Taulukko 1)[2].

Lymfaattinen järjestelmä.

Nodulaarinen runsaslymfosyyttinen Hodgkinin lymfooma ilmaantuu yleisimmin kainalon imusolmukkeissa ja sidekudoskyhmyinen mediastinumissa (kateenkorvassa tai imusolmukkeissa). Sekasoluiset ja vähälymfosyyttiset muodot ovat havaittaessa useammin jo levinneet laajalle, kun taas runsaslymfosyyttinen sijaitsee yleensä paikallisesti ääreisimusolmukkeissa. [4][5][6][7][8]

Nodulaariset runsaslymfosyyttiset kasvaimet jakautuvat ja liikkuvat muita muotoja hitaammin. Kasvain voi näin uusiutua 10-20 vuodenkin kuluttua. Hodgkinin lymfoomien leviämistie kulkee imuteitä pitkin pernan ja lopulta veritien kautta luuytimeen, maksaan ja muihin lymfaattisen järjestelmän ulkoisiin elimiin[2].

Monet Hodgkinin lymfoomaan sairastuneista ovat pitkään oireettomia. Ensioireena havaitaan usein suuria (yli 2 cm) imusolmukkeita, massaa tai turvotusta kaulalla tai muulla pinnallisella imusolmukealueella. Kasvaimet ovat tunnusteltaessakin kivuttomia. [2]

Kasvainten painevaikutus ympäröiviin rakenteisiin voi aiheuttaa ainakin välikarsinassa eli mediastinumissa rintalastan takaista paineentunnetta, kuivaa yskää ja hengenahdistusta. Alkoholi voi lisätä kipua kasvaimen alueella. Yleisoireena esiintyy ihon kutinaa, epäselvää kuumetta (yli 38 astetta), selittämätöntä painonlaskua (yli 10 % 6 kuukauden aikana) ja yöhikoilua[2][1].

Monisolunsalpaajahoidoilla (ks. Hoito) kuolleisuus on keskimäärin noin 25 % viiden vuoden aikana diagnoosista, mutta ennuste vaihtelee huomattavasti potilaan, taudin ja toimenpiteiden mukaan. Esimerkiksi paikallista tautia sairastavilla, erityisesti hoitoja paremmin kestävillä nuorilla, saman aikavälin kuolleisuus on alle 10 %. Jos kudostyyppi on sidekudoskyhmyinen, 10-vuoden kuolleisuus on keskimäärin noin 20 %[5]. Klassisen vähälymfosyyttisen (eli syöpäsoluvaltaisen) Hodgkinin lymfooman elinajan ennuste on muita kudostyyppejä heikompi. Primaaritaudin 10-vuoden uusiutumisriski on noin 10-40 % luokkaa ja uusiutuneen Hodgkinin lymfooman 5-vuoden kuolleisuus on keskimäärin noin 50 %.[2]

Lymfoomaepäily herää usein perusterveydenhuollossa, josta potilas lähetetään epäilyttävien kaulanalueen kyhmyjen jatkotutkimuksiin korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoislääkärille. Syöpäepäilyt lapsilla lähetetään päivystyksellisesti lastentautien poliklinikalle[9]. Diagnoosin varmistuttua potilas ohjataan onkologian tai lastenonkologian erikoisalalle hoitojen käynnistämistä varten.

Erityisesti lapsilla epäily herää, kun imusolmukealueen kyhmy on suuri (yli 2 cm), soliskuopassa tai muussa epätavallisessa paikassa, on toispuolinen, kivuton, ilmaantunut vähitellen tai kestänyt yli kuukauden[9]. Yli 40-vuotiailla kaikkia kaulan kyhmyjä epäillään ensin pahanlaatuiseksi[10].

Hodgkinin lymfooma voi muistuttaa hyvänlaatuisia imusolmukesuurentumia ja kystia, infektioita, muita lymfoomia ja muita syöpätauteja, joten erotusdiagnostiikassa tarvitaan myös näiden tilojen tuntemista, pois sulkemista tai vahvistamista. Hodgkinin lymfooman diagnoosin vahvistaminen perustuu ennen kaikkea kuvantamiseen, koepalan ottoon ja patologisiin tutkimuksiin.[2]

Taudin levinneisyys kuvataan tiiviisti ns. Ann Arbor -luokituksella (Taulukko 2; vrt. TNM- ja stage-luokat). Tämän jälkeen lasketaan, onko rajoittuneella taudilla riskitekijöitä ja millainen ennuste edenneellä taudilla on (IPS-luokka)[2].

Asteita I-II kutsutaan rajoittuneeksi ja asteita III-IV edenneeksi taudiksi. Rajoittuneen taudin riskitekijöihin kuuluvat vähälymfosyyttinen kudostyyppi, B-oireet, yli kaksi imusolmukealuetta, bulk-tuumori, suurentunut perna ja hypersedimentaatio. Edenneen taudin IPS-luokka taas saadaan laskemalla, kuinka moni seuraavista ehdoista täyttyy: Ann Arbor -aste IV, sukupuoli mies, ikä yli 45 vuotta, leukosyytit yli 15 E9/l, lymfosyytit alle 0.6E9/l tai alle 8 %, albumiini alle 40 g/l ja hemoglobiini alle 105 g/l.[2]

Esimerkiksi Ann Arbor III₃B Bulky-tyyppinen IPS 2-luokan tauti tarkoittaa, että lymfoomaa on eri puolilla palleaa kolmella imusolmukealueella, potilaalla on yleisoireita, suuri tuumorimassa ja kaksi seitsemästä IPS-ennustetekijästä.

Lymfooman levinneisyydestä kertovat jonkin verran verenkuva, lasko, ALAT, AFOS ja albumiini. Edenneen taudin ennusteesta kertovat myös lymfosyytit ja albumiini (IPS-luokitus).[2]Muutoin kemiallisen laboratoriodiagnostiikan rooli on Hodgkinin lymfoomassa pieni.

Hodgkinin lymfooman levinneisyyden selvittämiseksi keuhkojen röntgenkuvaus ja kokovartalon tietokonetomografia (TT) ovat yleensä ensisijaisia menetelmiä. TT:n ollessa negatiivinen rinta- ja vatsaonteloa voi kuvantaa tarvittaessa lisäksi magneettitutkimuksella (MRI) ja vatsaontelosta ainakin pernaa ja maksaa kaikukuvauksella. Kaikukuvauksella voi saada lisätietoa pinnallisilta imusolmukealueilta. Erityisesti hoitovasteen arvioinnissa käytetään PET-TT-kuvausta, joka on metabolisen informaation ansiosta pelkkää TT-kuvaa herkempi.[2]

Kasvaimen kudosnäytteen patologisessa tutkimuksessa Hodgkinin lymfooma voidaan varmimmin erottaa non-Hodgkin-lymfoomista ja muista usein hyvänlaatuisista reaktiivisista imusolmukemuutoksista. Samalla määritetään Hodgkinin lymfooman kudosalatyyppi WHO:n lymfoomaluokituksen mukaan.

Non-Hodgkin-lymfoomista kasvain erotetaan hyvänlaatuisten lymfaattisten solujen osuuden perusteella. Hodgkinin lymfoomassa vain muutama prosentti soluista on isoja pahanlaatuisia syöpäsoluja. Nodulaarinen runsaslymfosyyttinen Hodgkinin lymfooma (NLPHL) taas eroaa klassisista muodoista eniten siten, että NLPHL:ssa neoplastiset soluilla on kalvollaan CD20-molekyyliä, mutta ei CD30-molekyyliä. Tämä voidaan mitata vasta-aineiden avulla (immunohistokemia).[3] NLPHL voidaan erottaa T-solu- ja histiosyyttivaltaisesta B-solulymfoomasta nodulaarisuuden perusteella, vaikka taudit ovatkin hyvin samankaltaisia[4].

Luuydinnäyte tutkitaan vähintään levinneisyyden ollessa luokkaa Ann Arbor IIB-IV[2].

Hodgkinin lymfooman hoito suunnitellaan systemaattisesti kudosrakenteen (klassinen vähälymfosyyttinen, klassinen muu vai nodulaarinen runsaslymfosyyttinen), Ann Arbor -asteen (I-IV), rajoittuneen taudin riskitekijöiden (+/-) sekä edenneen taudin IPS-luokan (0-7, engl. International Prognostic Score) mukaan. Hoidon valinnan pääperiaatteet ovat seuraavat[2]:

1. Vain sekä nodulaariset runsaslymfosyyttiset, rajoittuneet, riskitekijättömät että B-oireettomat taudit voidaan hoitaa pelkällä sädehoidolla, muuten käytetään aina ABVD-lääkeyhdistelmää ennusteen mukaan suurenevin kuurimäärin.
2. Edenneissä tai klassisissa vähälymfosyyttisissä taudeissa ei käytetä sädehoitoa, muuten kemoterapiaan yhdistetään sädehoito.
3. Edenneissä IPS yli 2 tilanteissa lisätään mukaan BEACOPP-lääkeyhdistelmä tavanomaisella tai intensiivisellä annostuksella.
4. Kemoterapian jäännöstuumorit hoidetaan täydentävällä sädehoidolla.
5. Uusiutuneet Hodgkinin lymfoomat hoidetaan kantasolu- tai luuydinsiirrolla.
6. Toistuva uusiutuminen hoidetaan brentuksimabi-vedotiinilla (CD-30-vasta-aine)[1]
7. Oirelievitystä tavoittelevassa hoidossa käytetään sädehoitoa, vanhoja sytostaattiyhdistelmiä, steroideja ja vasta-aineita.

Lääkehoidon jälkeen hoitovaste arvioidaan PET-TT-kuvauksella. Jos tässä nähdään jäännöskasvainta, otetaan kasvaimesta uusi koepala sen pahanlaatuisuuden vahvistamiseksi. Jos missään ei nähdä metabolista aktiivisuutta, sanotaan taudin olevan metabolisessa remissiossa – taudin uusiutuminen on tällöin harvinaista. Huomattavaa on, että hoidon jälkeen esiintyy hyvänlaatuista makrofagivaltaista leukosyyttireaktiota ja kasvaimen sidekudos voi hävitä hitaasti. Nämä vaikeuttavat hoitovasteen ja jäännöstaudin arviointia seurannassa.[1] Hoidon jälkeisiin seurantatutkimuksiin syövän uusiutumisen ja hoidon myöhäishaittojen havaitsemiseksi voivat kuulua tilanteesta riippuen verenkuva, lasko, TSH, keuhkojen röntgenkuvaus, mammografia, spirometria, EKG ja sydämen kaikukuvaus.[2]

Hodgkinin lymfooman lääkevaihtoehtoihin kuuluvat monisolunsalpaajat ABVD (doksorubisiini, bleomysiini, vinblastiini, dakarbatsiini) ja BEACOPP (bleomysiini, etoposidi, doksorubisiini, syklofosfamidi, vinkristiini, prokarbatsiini, prednisoloni). Lisäksi tutkimuksen alla on ollut ns. Stanford V-hoito: vinblastiini, doksorubisiini, vinkristiini, bleomysiini, klorambusiili, etoposidi, prednisoloni[1]. Toistaiseksi ABVD-yhdistelmä näyttäytyy vertailuissa teholtaan ja siedettävyydeltään parhaimpana. ABVD-monisolunsalpaajaa annetaan 2-8 kuuria sädehoidon, taudin ennusteen ja hoitovasteen mukaan.[2]

Solunsalpaajahoito aiheuttaa lyhyellä viiveellä luuydinlamaa ja sytopenioita, mutta Hodgkinin lymfoomassa suhteellisen vähän näiden aiheuttamia vaikeita infektioita, kuten neutropeenista infektiota. Bleomysiini voi aiheuttaa vaikeankin keuhkovaurion. Solunsalpaajien myöhäishaittavaikutuksiin kuuluu kiinteät syövät, keuhkosyöpä, non-Hodgkin-lymfooma, verisyövät, hedelmättömyys, kardiomyopatia, impotenssi ja kateenkorvan hyperplasia käytetyistä solunsalpaajista ja annoksista riippuen[2].

Hogdkinin lymfooman hoidossa käytetään kasvainalueille kohdennettua, ns. involved field -sädehoitoa. Sädehoito-ohjelma suunnitellaan jokaiselle potilaalle simulaattori-TT-kuvauksen avulla siten, että hoidossa käytettävä vahvin röntgentaajuuksisen sähkömagneettisen kentän osa rajautuisi mahdollisimman tarkasti kasvaimen alueelle.[2]

Sädehoidon haittavaikutuksiin kuuluu rintasyöpä, keuhkosyöpä, keuhkofibroosi, sydäntaudit, infektiot, suun kuivuminen ja kilpirauhasen vajaatoiminta käytetyn kentän sijainneista, voimakkuuksista ja hoitokerroista riippuen[2].

Uusiutuneet Hodgkinin lymfoomat hoidetaan yleensä suoraan kantasolusiirrolla tai luuydinsiirrolla. Immuunijärjestelmä pyritään ensin tuhoamaan täysin pieniannoksisilla BEAM-deksametasoni- tai ICE-kuureilla ja suuriannoksisilla BVC- tai BEAM-kuureilla. Tämän jälkeen joko potilaan omaa (autologinen) tai luovuttajan (allogeeninen) tervettä kudosta siirretään takaisin potilaaseen tuhoutuneen terveen kudoksen korvaamiseksi.[2]