Veren hyytyminen

Veren hyytyminen eli koagulaatio on eliöiden veressä tapahtuva reaktio, jossa veri jähmettyy fibriinin avulla. Laajempana käsitteenä puhutaan hemostaasista, jonka osa veren hyytyminen on. Hemostaasissa pyrkimyksenä on pysäyttää vaurioituneen verisuonen verenvuoto tuottamalla vuotokohtaan tulppa. Tämä tapahtuu muun muassa hyytymisen avulla ja tukkimalla vuotokohtaa verihiutaleiden avulla. Tulpan muodostumista seuraavat hemostaasista erillinen hyytymän hajoaminen eli fibrinolyysi ja suonen korjaavat tapahtumat.[1]

Hyytyminen voi olla haitallista, jolloin kyse on usein veritulpan muodostumisesta. Siksi hyytymistä saatetaan estää antikoagulanttilääkkeiden avulla. Hyytyminen voi olla myös liian tehotonta kuten antikoagulanttien yliannostuksessa,[2] perinnöllisissä verenvuototaudeissa ja K-vitamiinipuutoksessa. Ihmisillä jälkimmäistä ilmenee lähinnä vain vastasyntyneillä. Ihmisillä maksa tuottaa pääosan fibriinin esiasteena toimivasta fibrinogeenistä ja muistakin hyytymisen kannalta pakollisista hyytymistekijöistä. Siksi maksan vajaatoiminta voi lisätä verenvuototaipumusta, muttei välttämättä, eivätkä veritulpat ole harvinaisia vakavaa vajaatoimintaa potevilla.[3]

Mekanismi

Alku
Veren hyytyminen. Mustat nuolet: aktivoivia vaikutuksia. Vihreät: aktivoivia takaisinkytkentäisiä vaikutuksia. Punaiset: estäviä vaikutuksia.

Ihmisillä verisuonen sisäpinnan vauriossa veressä kiertävät verihiutaleet liittyvät vauriokohtaan sitä tukkien ja vapauttavat sisässään olevista kalvorakkuloista ("jyväsistä") veren hyytymistä edistäviä ja sitä sääteleviä proteiineja. Samaisesti vauriokohdan kudostekijä (TF) aloittaa hyytymän muodostavan reaktion. Reaktioon osallistuu veressä olevia kalsiumioneita (Ca2+) useissa alla kuvatun mekanismin vaiheissa, mutta ioneita ei ole esitetty yksinkertaistuksen takia.[4]

TF on solukalvon läpäisevä glykoproteiini. Sitä ei yleensä ole suonten endoteelisoluissa,[4] mutta sitä on paljon hiussuonia isompien suonten epiteelin ulkokerroksissa (adventitia) sekä ihon keratinosyyteissä ja monissa muissa epiteelikudoksissa. Sitä on eritoten kudoksissa, joissa verenvuoto on vaarallinen, kuten munuaisissa ja aivoissa, mutta vähän vaikkapa luurankolihaksissa ja nivelissä.[2] TF ei siis tyypillisesti ole suoraan kosketuksissa veren kanssa, mutta kudosvauriossa se on. Tällöin TF:t muuntavat veressä olevia hyytymistekijöitä VII aktiiviseen muotoon eli hyytymistekijöiksi VIIa. Symboli "a" kertoo tekijän olevan aktiivinen. Samaa merkintää käytetään muidenkin tekijöiden kohdalla.[4]

TF tuottaa vauriokohdan solujen pinnalla yhdistelmän eli proteiinikompleksin muuntamansa VIIa:n kanssa. TF-VIIa-kompleksi muuntaa veressä olevaa X:ää Xa:ksi.[4] Esimerkiksi rivaroksabaani on Xa:ita estävä antikoagulanttilääke.[5]

Xa:han liittyy Va kofaktoriksi. Muodostuu Xa-Va-kompleksi eli protrombinaasi. Va on peräisin aktivoituneista verihiutaleista, Xa:n aktivoimaa tai hyytymistekijöihin kuulumattomien proteaasien tuottamaa. Xa-Va muuntaa protrombiinia (II) trombiiniksi (IIa). Tässä vaiheessa trombiinia on muodostunut vähän.[4] Se ei vielä riitä fibriinihyytymän tuottoon.[6] Esimerkiksi dabigatraani on trombiinia estävä antikoagulanttilääke.[5]

Trombiini lisää geeniekspression kautta TF:n tuottoa paikallisesti. Trombiini myös aktivoi verihiutaleita, jolloin hiutaleiden pinnan fosfolipidejä paljastuu sitoutumispaikoiksi tietyille hyytymistekijöille. Trombiini aktivoi tekijöitä V, VIII ja XI. Veren IX voi aktivoitua sekä veren XIa:n että solupintojen TF-VIIa:n avulla.[4]

IXa ja sen kofaktori VIIIa liittyvät pian aktiivisten hiutaleiden pinnalle VIIIa-IXa-komplekseiksi. Hyytymisreaktio vahvenee tässä vaiheessa merkittävästi, sillä IXa voi diffusoitua viereisiin hiutaleisiin toisin kuin Xa, jonka vaikutukset ovat paikallisia sitä estävän antitrombiinin (AT) ja kudostekijätien estäjän (TFPI) takia. VIIIa-IXa muuntaa enemmän X:ää Xa:ksi. Xa tuottaa kompleksin ja trombiinin tuotto kasvaa Xa-Va-välitteisesti kuten edellä.[4]

Samalla veressä oleva XII itseaktivoituu tullessaan kosketuksiin anionisten pintojen kanssa. Näitä pintoja ovat esimerkiksi vauriokohdassa paljastunut kollageeni ja hiutaleiden vapauttamat polysomit. XIIa:n aktivaatio johtaa trombiinin tuottoon muun muassa ns. sisäistä aktivaatioreittiä (eng. intrinsic, katso kohta Klassinen mekanismi) pitkin. Reitillä XIIa aktivoi XI:n. XIa aktivoi IX:n. IXa aktivoi VIIIa-kofaktorinsa kanssa X:n. Xa tuottaa Xa-Va:ssa lisää trombiinia, joka aktivoi takaisinkytkentäisesti omaan muodostumiseensa johtavia hyytymistekijöitä kuten edellä.[4]

Lopulta trombiini myös muuntaa proteolyysillä veren fibrinogeeniä fibriiniksi. Fibriinin monomeerit polymerisoituvat keskenään tuottaen hyytymän. Trombiini aktivoi XIII:tä, joka tuottaa polymeerien välille hyytymää vahvistavia verkkosidoksia.[4]

Pysähtyminen

Ihmisillä hyytymisen pysähtymisestä vastaavat lähinnä aktivoitu proteiini C, kudostekijätien estäjä (TFPI) ja antitrombiini (AT).[4]

Trombiinin (IIa) liitos trombomoduliiniin (TM) muuntaa trombiinin konformaation, jolloin se lakkaa aktivoimasta verihiutaleita ja pilkkomasta fibrinogeeniä. IIa-TM-kompleksi aktivoi proteiini C:tä. IIa-TM aktivoi myös trombiinista riippuvan fibrinolyysin säätelijän (TAFI), joka estää hyytymää hajoamasta plasmiinin vaikutuksesta. Aktiivisen proteiini C:n kofaktori on proteiini S, jonka avulla se inaktivoi Va:ta ja VIIIa:ta.[4]

Kudostekijätien estäjä (TFPI) estää TF-VIIa-kompleksia muodostamalla sen ja Xa:n kanssa kvaternäärisen kompleksin (TFPI-TF-VIIa-Xa).[4]

Antitrombiini (AT) hidastaa hyytymistä estämällä useimpia hyytymistekijöitä, kuten tekijöitä IXa, Xa, XIa ja XIIa. Se kuitenkin vaikuttaa pääosin estämällä trombiinia ja Xa:ta. Kehon sisäinen hepariini ja sen kaltaiset ulkoiset hepariinijohdannaiset lisäävät AT:n tehoa. Fraktioimaton hepariini lisää lähinnä AT-välitteistä trombiinin inaktivaatiota. Pienimolekyyliset hepariinit (lääkkeitä) eli LMW-hepariinit (eng. low molecular weight) taas AT-välitteistä Xa:n inaktivaatiota.[4] Fondaparinuuksi (lääke) estää myös Xa:ta AT-välitteisesti.[7]

Edeltävien pääasiallisten reittien lisäksi on myös olemassa maksan vereen erittämä hepariinikofaktori II (HCII) ja proteiini Z (PZ).[8][9] HCII liittyy kompleksiksi vaurioituneista suonissa niissä paljastuneeseen dermataanisulfaattiin. Kompleksissa HCII inaktivoi trombiinia.[8] PZ on veressä kiinni proteiini Z riippuvaisen proteaasin estäjässä (ZPI) kofaktorina. PZ:n kautta PZ-ZPI-kompleksi yhtyy solujen ulkopinnan anionisiin fosfolipidikalvoihin, joissa kompleksin ZPI alkaa estää kalvojen Xa:ta. ZPI estää myös XIa:ta ja IXa:ta, mutta PZ-ZPI-kompleksissa se estää niitä tehokkaammin.[9]

Hyytymän hajoaminen
Fibrinolyysi. Siniset nuolet: aktivoivia vaikutuksia. Punaiset: estäviä vaikutuksia.

Kun verenvuoto on tyrehtynyt, tulee hyytymä hajottaa (fibrinolyysi), jotta suonten verenkierto normalisoituu ja haava paranee. Ihmisillä plasminogeenin kudosaktivaattori (tPA) muuntaa hyytymän fibriiniin sitoutunutta plasminogeeniä plasmiiniksi. Plasmiini pilkkoo fibriiniä lähinnä suonten sisällä. Suonten ulkoisesti fibriiniä pilkkoo lähinnä plasminogeenin urokinaasiaktivaattori (uPA),[4] jota esimerkiksi paljon virtsassa. Fibriinin hajotus on säädeltyä ja teholtaan kudoskohtaista. Hajotus on tehokasta esimerkiksi suun limakalvoissa ja virtsateissä. Liian voimakasta hajotusta kutsutaan hyperfibrinolyysiksi.[6]

Hyytymän ennenaikaisen hajoamisen estämiseksi plasminogeenin aktivaattorin estäjät PAI-1 ja PAI-2 estävät tPA:n sekä uPA:n toimintaa. Lisäksi trombiini, plasmiini tai IIa-TM (trombiini-TM) voivat aktivoida trombiinista riippuvan fibrinolyysin säätelijän (TAFI) muuntaen sen TAFIa:ksi. TAFIa estää fibriinin hajoamista pilkkomalla plasmiinia.[4]

Lisäksi veressä on maksan erittämää α2-antiplasmiinia, joka estää spesifisesti plasmiinia sitoutumalla siihen kovalenttisesti,[10] sekä suurta (725 kDa) tetrameeristä α2-makroglobuliinia, joka sieppaa epäspesifisesti sisälleen monia proteaaseja kuten plasmiinia.[11]

Verihiutaleet

Ihmisillä verihiutaleet liittyvät vauriokohtaan pyrkien muodostamaan verenvuotoa estävän tulpan. Sitten hiutaleet aktivoituvat, jolloin ne vapauttavat kalvorakkuloidensa ("jyvästensä", eng. granules) sisältöä vaurioalueelle. Lopuksi alueen hiutaleet alkavat liittyä toinen toisiinsa eli aggregoitua. Hiutaleiden toiminnassa on hyytymisen edistämisessä monia positiivisia takaisinkytkentämekanismeja ja samatoimisia mekanismeja.[12]

Hiutaleissa on alfa-kalvorakkuloita ja raskaita kalvorakkuloita. Raskaissa kalvorakkuloissa on ATP:tä, ADP:tä, serotoniinia, histamiinia ja kationeja kuten Ca2+ ja Mg2+. Monimutkaisemmissa alfa-kalvorakkuloissa on proteoglykaaneja kuten trombosyyttitekijä 4:ää; glykoproteiineja kuten von Willebrand-tekijää (vWF); hyytymistekijöitä kuten V, VII, XI, XIII ja proteiini S; mitogeenejä kuten verihiutaleiden kasvutekijää (PDGF); proteaasin estäjiä kuten plasminogeenin aktivaattorin estäjää 1 (PAI-1); muita aineita kuten vasta-aineita ja albumiinia. Lisäksi hiutaleiden toiminnan kannalta tärkeä on niiden ulkomuodon tuottava ja sitä muuntava solun tukiranka, sekä solukalvon eri adheesiomolekyylit, reseptorit ja antigeenit.[12]

Hiutaleiden pinnalla on GPIb-IX-V-kompleksi (glykoproteiini Ib, glykoproteiini IX, glykoproteiini V). Liitos vauriokohtaan tapahtuu aluksi tämän kompleksin ja endoteelisolujen erittämän vWF:n välille. Sidos on heikko. Sitoutuminen saa hiutaleen vapauttamaan muiden hiutaleiden aktivoitumista edistäviä kalsiumioneita. Sitten vauriokohdan kollageeni sitoutuu hiutaleen pinnan kollageenireseptoreihin muodostaen vahvemman sidoksen kuin vWF. Kollageeni sitoutuu myös hiutaleiden GPVI-FcγR-kompleksiin (glykoproteiini VI, Fcγ-reseptori), joka lisää hiutaleiden aktivoitumista. vWF:n ja kollageenin lisäksi on muita hiutaleiden aktivoitumista lisääviä mekanismeja kuten trombiini-, epinefriini- ja ADP-välitteinen aktivaatio.[12]

ADP:n sitoutuminen suuren ADP-affiniteetin P2Y1-reseptoreihin saa hiutaleen muuntamaan muotoaan, vapauttamaan solulimansa kalsiumia ja aiheuttaa ensimmäisen hiutaleiden välisen aggregaation "aallon". Täysi aggregaatio tapahtuu pienen ADP-affiniteetin omaavien P2Y12-reseptorien kautta, johon tienopyridiinilääkkeet kuten klopidogreeli ja prasugreeli liittyvät antagonisteina.[12]

Aktivoiduttuaan hiutaleet muuttavat muotoaan litistyen ja pinta-alaansa lisäten. Samalla niiden solukalvon molekyylikoostumus muuttuu. Aktivaatiossa hiutaleen pinnan inaktiivinen GPIIb-IIIa-kompleksi (glykoproteiini IIb, glykoproteiini IIIa) muuntaa konformaatiota, jolloin se voi toimia fibrinogeenireseptorina ja sitoa fibrinogeeniä. Tämä lisää hiutaleiden aggregaatiota fibrinogeenisiltojen kautta. Sidokset ovat vahvuutensa takia tärkeitä hyytymisessä. Siksi on tehty hyytymistä estäviä GPIIb-IIIa-antagonisteja kuten absiksimabi (lääke).[12]

Hiutaleiden syklo-oksigenaasireitillä sivutuotteena muodostuva tromboksaani A2 lisää hiutaleiden aktivaatiota. Asetyylisalisyylihappo (lääke) estää syklo-oksigenaaseja toimien hyytymisen estäjänä.[12]

Klassinen mekanismi
Klassinen hyytymismekanismi.

Klassinen hyytymismekanismi on vanhentunut malli veren hyytymisen alkamiselle. Mallin reaktiot ovat suoraviivaisia eikä malli vastaa ihmisissä tapahtuvaa (in vivo) monitahoisempia ja laajempia vuorovaikutuksia sisältävää mekanismia, mutta vanhan mallin ymmärtämisestä voi olla hyötyä erilaisissa in vitro-kokeissa.[4]

Klassinen mekanismi jaetaan kuvassa olevaan sisäiseen (eng. intrinsic) ja ulkoiseen (eng. extrinsic) aktivaatiotiehen, jotka jatkuvat yhteisenä hyytymistekijän X jälkeen.[4]

Hyytymistekijät

Ihmisillä kehon hyytymistekijäproteiinit muodostuvat lähinnä maksasoluissa.[4] Poikkeuksena ovat muun muassa kudostekijä ja tekijä VIII.[13][14] Tuotetut tekijät kiertävät veressä ja ovat niiden aktiivisten muotojen esiasteita eli tsymogeenejä. Tekijän roomalaisen numeron perään liitetty "a" kertoo tekijän olevan aktiivinen.[4]

Muodostuttuaan eli translaation jälkeen hyytymistekijöiden II, VII, IX ja X sekä proteiinien C, S ja Z tietyt glutamaatit γ-karboksyloituvat γ-karboksiglutamaateiksi K-vitamiiniriippuvaisesti. Tekijöiden ja proteiinien γ-karboksiglutamaatit ovat vakaita kahdenarvoisia anioneja, joista kukin voi sitoa kahdenarvoisen kalsiumkationin (Ca2+). Kationin kautta hyytymistekijät voivat liittyä hyytymisreaktion aikaansaadakseen solujen anionisiin fosfolipidikalvoihin[3][9] kuten fosfatidyyliseriiniin.[2] K-vitamiinipuutos tai vitamiinin toimintaa estävät antikoagulantit kuten varfariini vähentävät siten veren hyytymistä.[4]

Hyytymistekijöitä ja hyytymiseen osallisia aineita
Nro. Synonyymit[15] Rooli[15] Massa (kDa)[16] Pitoisuus veriplasmassa (µmol/l)[16] Puoliintumisaika veressä

(h)[15][16]

 Geneettiset sairaudet
I Hyytymän muodostuminen. 340 8.8235 72–100 Vajaatoiminta:
  • tyyppi I: afibrinogenemia[3]
  • tyyppi II: dysfibrogenemia[3]
II IIa aktivoi: I, V, VII, VIII, XI, XIII, proteiini C ja verihiutaleet.[4] 72 1.3889 60–65 Vajaatoiminta:
  • tyyppi I: hypoprotrombinemia[17]
  • tyyppi II: dysprotrombinemia[17]

Ylitoiminta:

III TF on VIIa:n kofaktori TF-VIIa-kompleksissa, joka aktivoi IX:ää ja X:ää. 45 Vajaatoiminta on tiettävästi tappava jo sikiövaiheessa.[19]
IV Mahdollistaa K-vitamiiniriippuvaisten hyytymistekijöiden (II, VII, IX, X, proteiinit C, S ja Z) sitoutumisen fosfolipideihin γ-karboksiglutamaateistaan.[3]
V Va on Xa:n kofaktori Va-Xa-kompleksissa (protrombinaasi), joka aktivoi II:tä. 330 0.0303 15 Vajaatoiminta:
  • tekijän V puutos[20]
  • F5F8D (epäsuora tekijöiden V ja VII puutos)[21]

Ylitoiminta:

VI Määrittämätön
VII Tuottaa kofaktorinsa TF:n kanssa TF-VIIa-kompleksin, joka aktivoi IX:ää ja X:ää. 50 0.0100 5 Vajaatoiminta:
  • tekijän VIII puutos[17]
VIII VIIIa on IXa:n kofaktori VIIIa-IXa-kompleksissa (tenaasi), joka aktivoi X:ää. 185 0.0005 10–12 Vajaatoiminta:
  • hemofilia A[15]
  • F5F8D (tekijöiden V ja VII puutos)[21]
IX Tuottaa kofaktorinsa VIIIa kanssa VIIIa-IXa-kompleksin (tenaasi), joka aktivoi X:ää. 57[23] 0.0893 18–25 Vajaatoiminta:
X Tuottaa kofaktorinsa Va kanssa Va-Xa-kompleksin (protrombinaasi), joka aktivoi II:tä. 58.9[24] 0.1786 30–40 Vajaatoiminta:
  • tekijän X puutos (tyypit I ja II)[17]
XI XIa aktivoi: IX. 143[25] 0.0313 45 Vajaatoiminta:
XII XIIa aktivoi: XI, VII, prekallikreiini. 80 0.3750 50–70[26] Vajaatoiminta:

Ylitoiminta:

XIII Tuottaa fibriinien välille verkkosidoksia. 320 (tetrameeri) 0.1875 200–216 Vajaatoiminta:
  • tekijän XIII puutos[17]
  • Prekallikreiini (aktiivimuoto: kallikreiini)
  • Fletcher-tekijä
 Kallikreiini aktivoi XII:n (positiivinen takaisinkytkentä).[2] 85–88[2] 0.49[2] 35 Vajaatoiminta on usein oireeton.[29]
  • HMWK (suuren molekyylipainon kininogeeni)
  • Fitzgerald-tekijä
 Sitoo prekallikreiiniä solukalvoilla ja kehonulkoisilla pinnoilla, jotta XIIa voi aktivoida prekallikreiinin.[2] 120[2] 0.67[2] 150 Vajaatoiminta on usein oireeton.[29]
Sitoutuu tekijään VIII, säätelee verihiutaleiden kiinnittymistä. 225*n

(n=lukumäärä)

 10 mg/l[15] 10–12 Vajaatoiminta:
Estää: IIa, IXa, Xa, XIa ja XIIa. 58[30] 2.5[30] 72 Vajaatoiminta:
  • antitrombiinin puutos (tyypit I ja II)[18]
  • Hepariinikofaktori II
 Estää IIa:ta. 60 Vajaatoiminta on usein oireeton.[31]
Sitoo aktivaationsa jälkeen proteiini S kofaktorinsa ja inaktivoi Va:ta ja VIIIa:ta. 62[32] 3–5 mg/l[32] 6–8[30][32] Vajaatoiminta:
  • proteiinin C puutos (tyypit I ja II)[18]
Aktivoidun proteiini C:n kofaktori. 70[30] 0.150[30] 69[30] Vajaatoiminta:
  • proteiinin S puutos (tyypit I, II ja III)[18]
  • Proteiini Z
 Proteiini Z riippuvaisen proteaasin estäjän (ZPI) kofaktori. ZPI estää Xa:ta, IXa:ta ja XIa:ta.[9] 62[9] 0.03–0.06[9] 48–72[26]

Lähteet

Viitteet
  1. Marcucci, s. 3-4
  2. SA Smith et al: How it all starts: initiation of the clotting cascade. Critical reviews in biochemistry and molecular biology, 2015, 50. vsk, nro 4, s. 326–336. PubMed:26018600. doi:10.3109/10409238.2015.1050550. ISSN 1040-9238. Artikkelin verkkoversio.
  3. Lichtin, s. 73-77
  4. Lichtin, s. 2-6
  5. Lichtin, s. 239-240
  6. Marcucci, s. 7-9
  7. Lichtin, s. 225
  8. Y Ikeda et al: Heparin cofactor II, a serine protease inhibitor, promotes angiogenesis via activation of the AMP-activated protein kinase-endothelial nitric-oxide synthase signaling pathway. The Journal of Biological Chemistry, 2012, 287. vsk, nro 41, s. 34256–34263. PubMed:22904320. doi:10.1074/jbc.M112.353532. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  9. MR Dayer, O Ghayour, MS Dayer: Mechanism of protein-Z-mediated inhibition of coagulation factor Xa by Z-protein-dependent Inhibitor: a molecular dynamic approach. ISRN Hematology, 2012. PubMed:22536522. doi:10.5402/2012/762728. ISSN 2090-441X. Artikkelin verkkoversio.
  10. GL Reed et al: α2-Antiplasmin: new insights and opportunities for ischemic stroke. Seminars in thrombosis and hemostasis, 2017, 43. vsk, nro 2, s. 191–199. PubMed:27472428. doi:10.1055/s-0036-1585077. ISSN 0094-6176. Artikkelin verkkoversio.
  11. AA Rehman, H Ahsan, FH Khan: Alpha-2-macroglobulin: a physiological guardian. Journal of Cellular Physiology, 2013, 228. vsk, nro 8, s. 1665–1675. doi:10.1002/jcp.24266. Artikkelin verkkoversio.
  12. Lichtin, s. 20-21
  13. S Butenas: Tissue factor structure and function. Scientifica, 2012. PubMed:24278763. doi:10.6064/2012/964862. ISSN 2090-908X. Artikkelin verkkoversio.
  14. M Zhuang et al: Dihydrodiosgenin inhibits endothelial cell-derived factor VIII and platelet-mediated hepatocellular carcinoma metastasis. Cancer Management and Research, 2019, 11. vsk, s. 4871–4882. PubMed:31239763. doi:10.2147/CMAR.S202225. ISSN 1179-1322. Artikkelin verkkoversio.
  15. S Palta, R Saroa, A Palta: Overview of the coagulation system. Indian Journal of Anaesthesia, 2014, 58. vsk, nro 5, s. 515–523. PubMed:25535411. doi:10.4103/0019-5049.144643. ISSN 0019-5049. Artikkelin verkkoversio.
  16. Marcucci, s. 193
  17. Marcucci, s. 71-86
  18. Lichtin, s. 190-192
  19. M Nigel: Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis, and vascular development. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2004, 24. vsk, nro 6, s. 1015–1022. doi:10.1161/01.ATV.0000130465.23430.74. Artikkelin verkkoversio.
  20. G Nicolaes, B Dahlbäck: Factor V and thrombotic disease. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2002, 22. vsk, nro 4, s. 530–538. doi:10.1161/01.ATV.0000012665.51263.B7. Artikkelin verkkoversio.
  21. C Zheng, B Zhang: Combined deficiency of coagulation factors V and VIII: an update. Seminars in thrombosis and hemostasis, 2013, 10. vsk, nro 6, s. 613–620. PubMed:23852824. doi:10.1055/s-0033-1349223. ISSN 0094-6176. Artikkelin verkkoversio.
  22. Lichtin, s. 12-13
  23. Rawlings, s. 2899-2902
  24. Rawlings, s. 2908-2912
  25. Rawlings, s. 2893-2896
  26. Kitchens, s. 61
  27. HD Fernandes, S Newton, JM Rodrigues: Factor XII deficiency mimicking bleeding diathesis: a unique presentation and diagnostic pitfall. Cureus, 2018, 10. vsk, nro 6. PubMed:30128221. doi:10.7759/cureus.2817. ISSN 2168-8184. Artikkelin verkkoversio.
  28. AR Miranda et al: Hereditary angioedema type III (estrogen-dependent) report of three cases and literature review. Anais Brasileiros de Dermatologia, 2013, 88. vsk, nro 4, s. 578–584. PubMed:24068129. doi:10.1590/abd1806-4841.20131818. ISSN 0365-0596. Artikkelin verkkoversio.
  29. HF Nazir, AV Pathare: Prekallikrein and high molecular weight kininogen deficiency in Oman: a challenging diagnosis in mucosal bleeding. Hematology & Transfusion International Journal, 2019, 7. vsk, nro 1, s. 11-15. ISSN 2469-2778. Artikkelin verkkoversio.
  30. Kitchens, s. 217-219
  31. C Javier et al: Homozygous deficiency of heparin cofactor II. Circulation, 2004, 110. vsk, nro 10, s. 1303–1307. doi:10.1161/01.CIR.0000140763.51679.D9. ISSN 1524-4539. Artikkelin verkkoversio.
  32. Rawlings, s. 2933-2935
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.