D-vitamiini

D-vitamiini tarkoittaa ryhmää rasvaliukoisia[1] 9,10-sekosteroideja,[2] jotka ovat muun muassa riisitautia, osteomalasiaa ja osteoporoosia ehkäiseviä hormoneja ihmisillä ja muilla eläimillä[3].

Kalsitrioli eli 1,25(OH)2D3.

D-vitamiinit edistävät luuston normaalia kasvua ja ylläpitoa sekä säätelevät veren kalsium- ja fosfaattipitoisuuksia.[4] D-vitamiinit säätelevät myös immuunijärjestelmän toimintaa.[5] Luonnon D-vitamiineja on vain muutamia ja keinotekoisia yli 2 000.[6]

Muita D-vitamiinin tehtäviä ovat solujen kasvun ja hormonitasapainon säätely[7].

Ihmisten ja muiden eläinten iho tuottaa 7-dehydrokolesterolia, joka muuntuu kolekalsiferoliksi eli D3-vitamiiniksi altistuessaan auringonvalon tai muiden lähteiden UVB-säteilylle, jonka aallonpituus on noin 300 nanometriä. D3 muuntuu maksassa kalsidioliksi, joka muuntuu munuaisissa kalsitrioliksi. Näistä kolmesta aineesta vain kalsitrioli on itsessään D-vitamiinitoimintoinen. D-vitamiineja on ruuissakin, joista yleisimmät ovat D3 ja ergokalsiferoli eli D2-vitamiini. D3:a saadaan lähinnä eläinperäisistä ruuista ja D2:ta sienistä. Ihmisissä D2 on noin 70–75 % pienitehoisempi D-vitamiini kuin D3. Hyviä D3:n lähteitä ovat rasvaiset kalat, maksat[3] ja D-vitamiinilla täydennetyt ruuat, kuten jotkin maitotuotteet ja rasvalevitteet ja kananmunat.[8] Ruuissa on myös kalsidiolia, joka on ihmisissä 1.7–8 kertaa tehokkaampi D-vitamiini kuin D3-vitamiini.[9] Kalsidiolia on eritoten muun muassa kananmunan keltuaisissa ja joissain sisäelimissä, kuten nautojen maksoissa ja munuaisissa.[10] Kasviperäisissä ruuissa D-vitamiineja ei yleensä ole.[11]

Iho tuottaa D3-vitamiinia UVB-säteilyn avulla, joten D-vitamiinit ovat vain tapauskohtaisesti vitamiineja. Tuotto on vähäistä esimerkiksi jos on paljon sisätiloissa, elää lähellä maapallon napa-alueita tai elää savusumuisella alueella. Myös tumma ihonväri, peittävien vaatteiden ja aurinkorasvan käyttö altistavat D-vitamiinipuutokselle estämällä UVB-säteilyn pääsyä ihoon. Lisäksi kalsitriolin tuotto alenee iän myötä.[6] Suomessa ihmisten kalsitriolin tuotto auringonvalon avulla on liian pientä talvisin. Valtaväestön tulisi talvisin Suomen ravitsemussuositusten mukaan huolehtia D-vitamiinien riittävästä saannista ruuasta tai ravintolisistä. Lasten, vanhusten ja vähän auringossa oleskelevien tulisi yleisesti ottaen nauttia D-vitamiinia sisältäviä ruokia ja ravintolisiä läpi vuoden.[8]

D-vitamiinien liikasaanti aiheuttaa ihmisillä hyperkalsemiaa ja mahdollisesti muun muassa hyperkalsemiasta johtuvaa pahoinvointia, janoisuutta ja pidemmällä aikavälillä vaarallista kalsiumkertymien muodostumista pehmytkudoksiin. Esimerkiksi munuaisissa kertymät voivat aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa. D-vitamiinin liikasaanti voi tappaa.[12] Auringonvalo ei käytännössä aiheuta yliannostusta,[13] mutta ravintolisät voivat. Ruoka aiheuttaa yliannostuksen vain harvoin ja tällöin kyse on esimerkiksi hyvin D-vitamiinirikkaiden ruokien, kuten kalanmaksaöljyjen, liikakäytöstä.[3]

Kalsitrioli ja muut D-vitamiinit tai yhdistekohtaisesti vasta niiden aineenvaihduntatuotteet sitoutuvat D-vitamiinireseptoreihin (VDR). VDR:ien kautta ne vaikuttavat suoraan vähintään 200:aan ja epäsuoraan jopa noin 2 000:een geeniin lisäten tai vähentäen niiden koodaamien proteiinien tuottoa.[4]

Tarve ja saantisuositukset

D-vitamiinin tarve vaihtelee yksilöllisesti perimän mukaan. Ihminen vapauttaa verenkiertoon vain tarvitsemansa yksilöllisen määrän ja varastoi loput rasvakudokseen[7]. Veren D-vitamiinipitoisuuden mittaaminen kevättalvella on pohjoisen asukkaalle ainoa keino saada selville, onko D-vitamiinin saanti riittävällä tasolla[14].

D-vitamiinia ei tarvitse saada ruuasta tai ravintolisista, jos iho altistuu riittävästi auringonvalolle, sillä iho tuottaa valon avulla D-vitamiinia (katso kohta ihotuotto). Ihon altistaminen auringonvalolle 1/4-osan ajasta, joka aiheuttaa lievän auringonpolttaman, takaa riittävän vitamiinituoton, jos altistus toistuu 2–3 kertaa viikossa. Vaadittu altistusaika on siis tummaihoisilla pidempi kuin valkoihoisilla.[6]

Suositus Suomessa

Asiantuntija-arvion mukaan kesällä Suomessa noin 15 minuutin kokovartaloaltistus auringonvalolle 2–3 kertaa viikossa takaa riittävän D-vitamiinisaannin valkoihoisella väestöllä.[15] Auringonvalosta voi saada Suomen leveysasteilla kesällä D-vitamiinia vähissä vaatteissa jopa 200 mikrogrammaa puolessa tunnissa.[16] Auringonvalolle runsaasti altistuvilla veressä voi olla jopa 100–200 nanomoolia kalsidiolia per litra verta (nmol/l). Tämä pitoisuus ei yleensä voi ylittyä auringonvalon vaikutuksesta.[15]

Auringonvalo on Suomessa pääosan vuodesta niin heikkoa, että D-vitamiinia on saatava ravinnosta tai ravintolisistä ainakin talvisin, sillä kesällä kehoon kertynyt D-vitamiinivarasto ehtyy noin 1–2 kuukaudessa (katso myös kohta varastoituminen). Kesälläkään saanti ei aina ole riittävää eri syiden takia, joista on esimerkkejä kohdassa puutos. On arvoitu, että päivittäinen 15–20 mikrogramman D-vitamiinilisä nostaa veren kalsidiolipitoisuuden keskimäärin tasolle 50 nmol/l ja 40–50 mikrogramman annos tasolle 75 nmol/l.[15]

Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunnan suositukset ravintolisänä saadulle D-vitamiinille ovat alla. Ne koskevat sitä väestönosaa, joka ulkoilee Suomessa normaalisti kesäkuukausina. Suositusten noudattaminen johtaa lähes kaikilla tähän väestönosaan kuuluvilla yli 50 nanomoolin D-vitamiinipitoisuuteen per litra veriseerumia, jota valtion ravitsemusneuvottelukunta piti riittävänä terveyden ylläpitoon vuonna 2014.[8]

  • Vähintään 2-viikkoiset ja enintään vuoden ikäiset vauvat: 2–10 mikrogrammaa D-vitamiinia vuorokaudessa (µg/vrk) äidinmaidonkorvikkeen tai vieroitusvalmisteen D-vitamiinimäärästä riippuen.
  • 1-vuotiaat: 10 μg/vrk.
  • 2–17-vuotiaat: 7,5 μg/vrk.
  • 18–74-vuotiaat, jotka eivät syö päivittäin D-vitaminoituja maitotuotteita ja rasvalevitteitä ja/tai kalaa 2–3 kertaa viikossa: 10 µg/vrk lokakuun ja maaliskuun välillä. Muina kuukausina on mahdollista saavuttaa saannin tavoitetaso ilman vitamiinilisää.
  • Yli 75-vuotiaat: 20 μg/vrk, mutta 10 μg/vrk riittää, jos käyttää säännöllisesti paljon kalaa tai D-vitaminoituja maitotuotteita tai ravintorasvoja.
  • Hyvin vähän kesäisin ulkona oleskelevat täysi-ikäiset: ravinnosta ja/tai lisäravinteista yhteensä jopa 20 μg/vrk.
  • Raskaana olevat ja imettävät: 10 μg/vrk.

Saannin enimmäisraja on 100 µg (katso myös kohta liikasaanti). Neuvottelukunta ei ole määrittänyt sitä, että ovatko edeltävien D-vitamiinisuositusten massat (µg) esimerkiksi kolekalsiferolina (D3-vitamiinina) tai jonain muuna vitamiinimuotona.[8]

Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin (HUS) suositteli 2020 COVID-19-pandemian aikana D-vitamiinilisän käyttöä puutokselle alttiille ryhmille, kuten vanhuksille, ympärivuorokautisessa hoidossa oleville ja tummaihoisille. Lisän oli tutkimuksissa havaittu jonkin verran pienentävän akuutin hengitystieinfektion riskiä[17]

Suositukset muissa maissa

D-vitamiinin saantisuositukset ovat joissain Euroopan maissa korkeampia kuin Pohjoismaissa, vaikka muualla Euroopassa altistutaan Pohjoismaita enemmän auringon UV-säteilylle. Keskieurooppalainen asiantuntijaryhmä suositteli vuonna 2014, että terveet aikuiset nauttisivat päivittäin 25–50 mikrogrammaa D-vitamiinia.[18]

Kansainvälinen yksikkö IU

Joidenkin maiden tai järjestöjen ravitsemussuosituksissa käytetään Maailman terveysjärjestön kansainvälistä yksikköä, jonka symboli on IU. D-vitamiinien kohdalla 1 IU vastaa vitamiiniteholtaan 0,025 mikrogrammaa (µg) eli noin 65 pikomoolia (pmol) kolekalsiferolia (D3-vitamiinia).[19][3]

Veren viitearvot ja mittaus

Helsingin ja uudenmaan sairaanhoitopiirin mukaan potilaalla on vakava D-vitamiinipuutos, jos veren kalsidiolin (25(OH)D3) ja erkalsidiolin (25(OH)D2) yhteen laskettu pitoisuus veriplasmassa jää 25 nanomooliin litrassa (nmol/l tai nM). Alle 50 nM kertoo puutoksesta, 50–75 nM on usein sopiva pitoisuus ja 75–120 nM on osteoporoosipotilaille sopiva tavoitearvo. Yli 375 nM on myrkyllinen pitoisuus ja kertoo D-vitamiinin yliannostuksesta.[20] Monet yksityiset laboratoriot ilmoittivat kuitenkin vuonna 2020, että veriseerumin 25-hydroksyloidun D-vitamiinipitoisuuden (S-D-25-arvon) pitäisi olla välillä 75–250 nM.[21][22]

Eri laboratorioissa tehtyjen kokeiden on havaittu voivan antaa hyvin erilaisia tuloksia veren D-vitamiinipitoisuudesta. Vaihtelu voi johtua erilaisista mittausmenetelmistä. Pääosassa suomalaisia laboratorioita käytetään immunologista mittausmenetelmää, jossa D-vitamiinipitoisuuksia mitataan D-vitamiineihin kiinnittyvin vasta-ainein. Liittymisen jälkeinen reaktio voidaan mitata. Eri laboratoriot kuitenkin käyttävät eri vasta-aineita, josta yksilötason vaihtelu voi johtua.[23]

Viitearvojen kritiikki

Yhdysvaltain kansallinen lääketieteellinen akatemia (Institute of Medicine) arvioi vuonna 2011, että riittävä veren kalsidiolipitoisuus olisi 50 nM, ja että 125 nM ylittävä pitoisuus saattaa lisätä verenkiertoelimistön sairauksia, luunmurtumia, haimasyöpää ja kokonaiskuolleisuutta. Nämä arviot perustuivat siihen mennessä laadituista satunnaistetuista lumekontrolloiduista tutkimuksista saatuihin tuloksiin, eikä akatemia ottanut huomioon epidemiologisisten tutkimusten tuloksia, koska niillä ei ole samanlaista syy-seuraussuhdetta koskevaa todistusvoimaa. Tätä rajausta on arvosteltu kuitenkin siitä, että epidemiologiset tutkimukset ovat käytännössä ainoa tapa saada selville ravinteiden saannin mahdollisia pitkäaikaisvaikutuksia. Yli 50 nM johtopäätös suurten D-vitamiiniannosten murtumia lisäävästä vaikutuksesta perustui lisäksi tutkimukseen, jossa tutkittaville annettiin D-vitamiinia yksi ainoa 12 500 mikrogramman jättiannos. Huomionarvoista on myös se, että päiväntasaajan lähellä asuvien ihmisten veren D-vitamiinipitoisuus on luontaisesti noin 100–200 nM.[24]

Puutos

Vakava D-vitamiinipuutos aiheuttaa lapsilla riisitautia ja aikuisilla osteomalasiaa. Näiden pääoireita ovat luiden pehmeneminen ja murtumaherkkyys. Pitkäaikainen puutos altistaa myös osteoporoosille. Puutoksen syy voi olla muun muassa liian vähäinen D-vitamiinin saanti auringonvalosta tai ruuasta, ruuansulatuksen imeytymishäiriöt, maksan toimintahäiriöt (esimerkiksi kirroosi), munuaisten vajaatoiminta, lisäkilpirauhasen häiriöt, kuten sen liikatoiminta eli hyperparatyroidismi, ja monet geenivirheet, kuten X-kromosomaalinen hypofosfatemia.[3]

Kyky tuottaa D-vitamiinia heikkenee iän myötä. Auringonvalon saantia vähentäviä ja siten D-vitamiinipuutosriskiä lisääviä asioita ovat muun muassa Maan napa-alueiden lähellä asuminen, savusumuisella alueella asuminen, tumma ihonväri, peittävien vaatteiden, aurinkorasvan käyttö[6] ja pilvisyys.[25]

Vakava D-vitamiinipuutos oli harvinaista Suomessa vuonna 2011. Tuolloin vain 0,6 %:lla väestöstä oli alle 30 nanomoolia 25-hydroksyloitua D-vitamiinia litrassa veriseerumia (nM), jota voidaan pitää vakavana puutoksena. Keskimäärin pitoisuus suomalaisilla oli 65 nM.[26] Länsimaissa D-vitamiinipuutos voi olla yleistä etenkin tummaihoisen maahanmuuttajaväestön keskuudessa.[27]

Liikasaanti

Saannin ylärajat

Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunnan mukaan 100 mikrogrammaa per vuorokausi (µg/vrk) on aikuisille suurin turvallinen määrä D-vitamiinia. Neuvottelukunta ei ole määrittänyt onko tämä D-vitamiini esimerkiksi kolekalsiferolina (D3-vitamiinina) tai jonain muuna D-vitamiinina.[8] Taulukkoon alla on koottu Euroopan elintarviketurvallisuusviraston esittämät D-vitamiinisaannin turvalliset ylärajat.

D2- tai D3-vitamiinisaannin turvalliset ylärajat (µg/vrk)[28]
Ikä tai

ryhmä

 0–6 kk 6–12 kk 1–10 v yli 11 v Raskaana

olevat

 Imettävät
µg/vrk 25 35 50 100 100 100

Syyt

D-vitamiinien yliannostuksesta johtuvaa tilaa sanotaan D-hypervitaminoosiksi. Tila ilmenee yleensä pitkän ajan kuluessa verrattain pienin annoksin. Isoista kerta-annoksista johtuvat myrkytykset ovat harvinaisia. Aikuisilla useita vuosia jatkuvan yli 100 µg/vrk annostelun D3-vitamiinia (kolekalsiferolia) on arveltu voivan johtaa hypervitaminoosiin.[12] Ainakin 1 000 µg/vrk (1 mg/vrk) annokset D3:a ovat aiheuttaneet aikuisilla hypervitaminoosin 12 viikossa.[28][29] Ihmisille D3 on 10–20 kertaa myrkyllisempi kuin D2 (ergokalsiferoli).[3]

Hypervitaminoosi voi johtua D-vitamiinin liikasaannista ravintolisästä, kuten vitamiinitableteista tai kalanmaksaöljystä. Vitaminoimaton ruoka on harvoin syy hypervitaminoosiin. Lääkekäytön synteettiset D-vitamiinijohdannaisetkin voivat johtaa hypervitaminoosiin.[3] Vaikkei auringonotto tiettävästi koskaan ole johtanut hypervitaminoosiin, on harvinaisissa tapauksissa runsas solariumin käyttö yhdessä runsaan auringonoton kanssa johtanut hypervitaminoosiin.[13]

On myös sairauksia, joissa on kohonnut hypervitaminoosin riski. Williamsin oireyhtymä on tästä esimerkki. Sitä poteville ei yleensä suositella D-vitamiinilisien käyttöä, muttei myöskään saannin rajoittamista alle yleisten D-vitamiinisuositusten.[30] D-hypervitaminoosi voi ilmetä myös joissakin lymfoomissa tai granuloomia muodostavissa sairauksissa, kuten sarkoidoosissa. Näitä potevien voi olla suotavaa välttää D-vitamiinilisien lisäksi auringonvaloa ja ylimääräistä ravinnosta saatua kalsiumia.[12]

Oireet

D-hypervitaminoosissa ilmenee hyperkalsemia eli liian suuri veren kalsiumpitoisuus, jonka seurausta monet muut oireet ovat. Oireiden vakavuus kasvaa annosten kasvaessa. Oireita voivat olla runsasjanoisuus (polydipsia), ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, ummetus, mahahaavat, haimatulehdus, tihentynyt virtsaustarve, nestehukka, virtsan kohonnut kalsiumpitoisuus (hyperkalsiuria), munuaisten kalkkeutumat (nefrokalsinoosi), munuaisten vajaatoiminta, sarveiskalvojen kalsiumkertymät (eng. band keratopathy), kivulias nivelten kalkkeutuminen, kuulonmenetys, korkea verenpaine, sydämen harvalyöntisyys ja EKG:ssä voi näkyä lyhyt QT-intervalli ja ST-välin kohoaminen. Hermo-oireita ovat keskittymisvaikeudet, väsymys, masennus, apatia, sekavuus, psykoosi ja ääritapauksissa sulkutila tai kooma. Hoitamaton ja vakava hypervitaminoosi voi tappaa.[12]

Hoito

D-hypervitaminoosin varhaiset haittavaikutukset usein paranevat, mutta pitkittyneessä hypervitaminoosissa ilmenevä elinten kalkkeutuminen on peruuttamatonta ja vaarallista.[3] Hypervitaminoosin hoitona toimii D-vitamiiniannosten normalisointi tai tarvittaessa lyhytkestoinen vähentäminen alle saantisuositusten. Hypervitaminoosissa ehkä ilmenevään nestehukkaan ja munuaisten toimintahäiriöön saatetaan antaa tiputuksena suolaliuosta. Glukokortikoidit alentavat veren kalsiumpitoisuuksia ja niitä saatetaan tarvittaessa antaa hypervitaminoosin hoitoon. Vakavassa hyperkalsemiassa veren kalsiumpitoisuuden alentamiseen käytetään kalsitoniinia ja bisfosfonaatteja,[12] kuten tsoledronihappoa.[31]

Lääkekäyttö

Joissain maissa hyväksyttyjä D-vitamiinijohdannaisten käyttökohteita ovat[32]

  • psoriasis. Lääkkeitä ovat kalsipotrioli (kauppanimenä mm. Daivonex), takalsitoli (mm. Curatoderm).
  • sekundäärinen hyperparatyroidismi eli parathormonin liikatuotto vasteena veren alhaiseen kalsiumpitoisuuteen. Lääkkeitä ovat parikalsitoli (mm. Zemplar), dokserkalsiferoli (mm. Hectorol), falekalsitrioli (mm. Fulstan), maksakalsitoli (mm. Oxarol).
  • osteoporoosi. Lääkkeitä ovat eldekalsitoli (mm. Edirol).

D-vitamiinin eri muotoja voidaan käyttää myös riisitaudin ja osteomalasian hoitoon. Isoja annoksia kalsitriolia käytetään myös joihinkin riisitautia aiheuttaviin geenipuutoksiin, kuten VDDR1A:han eli CYP27B1-puutokseen, johon esimerkiksi kolekalsiferoli ei toimi hoitona.[33]

Markkinat

Euroopassa D-vitamiinilisien markkinoiden koko vuonna 2021 oli 0,5 miljardia euroa ja sen on ennakoitu kasvavan 0,8 miljardiin euroon vuonna 2026.[34]

Saannin vaikutus sairauksiin

Luuston sairaudet

20 mikrogramman (µg) tai isomman vuorokausittain käytetyn kolekalsiferoli- eli D3-lisän ei todettu vähentävän luunmurtumariskiä D-vitamiinipuutosta potemattomilla vuonna 2018 julkaistussa satunnaistettujen vertailukokeiden meta-analyysissä. Puutoksen rajana analyysissä pidettiin alle 50 nanomoolin kalsidiolipitoisuutta litrassa verta (nM).[35] Puolestaan vuonna 2019 julkaistussa satunnaistettujen vertailukokeiden meta-analyysissä D-vitamiinipuutosta potevilla (21–23 nM kalsidiolia veressä) 10–20 µg vuorokausittaisen D3-lisän todettiin vähentävän luunmurtumariskiä ainoastaan, jos sen kanssa käytettiin 1–1,2 gramman kalsiumlisää vuorokausittain. Analyysissä kaikkien murtumien yleisyys väheni 6% kuuden vuoden aikana noin 66-vuotiailla suhteessa verrokkeihin.[36] Geenitutkimukset tukevat päätelmää pelkän D-vitamiinilisän riittämättömyydestä murtumien ehkäisyssä, sillä geneettisesti korkean veren D-vitamiinipitoisuuden ei ole havaittu vahvistavan luustoa 2019 julkaistussa Mendelistisessä satunnaistamiskokeessa.[37]

Hermoston sairaudet

Veren D-vitamiinipitoisuuden ei havaittu vaikuttavan luotettavasti MS-taudin, Parkinsonin taudin, Alzheimerin taudin tai ALS-taudin ilmenemisriskiin vuonna 2020 julkaistussa kohortti- ja muita havaintotutkimuksia sekä satunnaistettuja vertailukokeita koskeneessa systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa.[38] Vuonna 2017 julkaistussa Mendelistisessä satunnaistamis- eli MS-kokeessa geneettisistä syistä matalan D-vitamiinipitoisuuden ei havaittu vaikuttavan Parkinsonin taudin ilmenemisriskiin.[39]

Edellä mainitusta vuoden 2020 kirjallisuuskatsauksesta poiketen vuosina 2018 ja 2020 julkaistuissa MS-kokeissa geneettisesti matala D-vitamiinipitoisuus lisäsi riskiä sairastua Alzheimerin tautiin – vuoden 2018 kokeessa jokainen kalsidiolipitoisuuden lasku 20–30 nM verran lisäsi sairastumisriskiä 14%.[40][41] Lisäksi 2015 julkaistussa MS-kokeessa geneettisesti matala D-vitamiinipitoisuus lisäsi riskiä sairastua MS-tautiin.[42]

COVID-19

Tieteellisissä tutkimuksissa D-vitamiinista ei ole havaittu hyötyä taudin ehkäisyssä tai hoidossa.[43] Väitteet D-vitamiinin hyödyistä ovat perustuneet tutkimukseen, joka paljastui huijaukseksi.[44] On kuitenkin mahdollista, että D-vitamiinin puutostila altistaa taudin vakavammalle muodolle.[45] D-vitamiinin puutoksesta yleisesti kärsivät ryhmät, kuten vanhukset ja tummaihoiset, ovat saaneet taudin muita useammin.[46] Normaali D-vitamiinitaso (eli 75–150 nM kaldidiolipitoisuus veressä) todennäköisesti suojaa COVID-19:n vakavilta komplikaatioilta. Tätä matalamman D-vitamiinitason on todettu lisäävän sairauden vakavuutta noin 30:ssä tutkimuksessa vuoden 2020 lokakuuhun mennessä.[47]

Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiiri suosittelee yli 70-vuotiaita, ympärivuorokautisessa hoidossa asuvia ja tummaihoisia käyttämään tavallista suurempaa 20 mikrogramman D-vitamiiniannosta vuorokaudessa. Ylipainoisille, joiden painoindeksi on yli 30, suositellaan 50 mikrogramman vuorokausiannosta, sillä D-vitamiinin tarve on heillä suurempi. Vastaavankaltaisia suosituksia on annettu myös muualla maailmassa.[48]

Muut sairaudet

Vuonna 2017 julkaistussa 54:n meta-analyysin systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa D3-lisän säännöllisen käytön havaittiin todennäköisesti vähentävän mistä tahansa syistä johtuvaa kuolleisuutta eli kokonaiskuolleisuutta niillä, joilla oli matala D-vitamiinipitoisuus kehossaan (alle 50 nM kalsidiolia veressä). Kuolleisuus vähenee ehkä vain, jos D3-lisän kanssa käytetään kalsiumlisää. D3-lisä vähentää ehkä hengitystieinfektioiden saantiriskiä niillä, joilla on matala D-vitamiinipitoisuus kehossaan (alle 50 nM kalsidiolia veressä), mutta tästä ei ollut vahvoja todisteita. Lisien ei voitu todeta vaikuttavan sydän- ja verisuonitautien, korkean verenpaineen, tyypin 2 diabeteksen, ylipainon, vauvan alhaisen syntymäpainon (raskauden aikana otettujen lisien yhteydessä), masennuksen tai syöpien ilmenemisriskiin.[49]

Joissain tutkimuksissa D-vitamiinipuutoksessa havaittu sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden kasvu johtuu ehkä muista tekijöistä, kuin D-vitamiinista, sillä geneettisistä syistä johtuvan alhaisen D-vitamiinipitoisuuden ei todettu liittyvän sydän- ja verisuonikuolleisuuteen 2014 ja 2019 julkaistuissa mendelistisissä satunnaistamiskokeissa. Näissä kokeissa geneettisen puutoksen vaikutukset kokonaiskuolleisuuteen ja syöpäkuolleisuuteen olivat ristiriitaisia.[50][51]

Pitoisuudet ruuissa
Ruokien kolekalsiferoli- (D3) ja kalsidiolipitoisuuksia (25OHD3) (µg/100 g)a[10]
D3 25OHD3
Ahven 0,29–24,40
Edamjuusto 0,11 0,09
Hauki 1,20–4,70
Kana, lihas 0–0,3 0,2–0,25
Kananmuna 0,8–1,6 0,38
Kananmuna, keltuainen 3,4–5,6 0,50–1,30
Kerma, lehmän 0,07–0,094 0,059–0,09
Lahna 13,80
Maito, lehmän, vitaminoimaton 0 0,05
Makrilli, maksa 249,9
Nauta, munuainen 0,13–2,71 0,09–2,33
Nauta, lihas 0–0,53 0,03–0,34
Nauta, maksa 0,05–14,08 0,07–0,77
Sika, lihas 0,05–1,39
Sika, maksa 0,40–1,25 0,44
Silli 17,10
Tonnikala, maksa 3250
Turska 6,90
Voi, lehmän 0,196–10 0,096
a: pitoisuudet ovat keskimääräisiä ja yksikössä
mikrogrammaa per 100 grammaa ruokaa.

D2 (ergokalsiferoli) ja D3 (kolekalsiferoli) ovat ruokien tärkeimmät D-vitamiinit. Ihmisissä D2 on vitamiiniteholtaan noin 70–75 % heikompi kuin D3. Sen teho on heikompi useissa muissakin eläimissä.[3] Ruuissa on myös kalsidiolia (25OHD3), joka on massaltaan 1.7–8 kertaa tehokkaampi D-vitamiini ihmisissä kuin D3-vitamiini.[9]

Ergokalsiferoli ruuissa

D2:ta ja eritoten sen ergosteroli-esiastetta on usein sienissä, jäkälissä ja selkärangattomissa, kuten etanoissa ja madoissa. Leivinhiivassa, Aspergillus niger-homeessa ja joissain muissa mikrobeissa ergosterolia voi olla yli 10 % niiden kuivapainosta. Nisäkkäät, linnut ja matelijat eivät tuota ergosterolia, mutta sitä tuottavien eliöiden syönnin takia sitä voi olla eläimissä vähän.[6] Sienten D2-pitoisuudet voivat kasvaa paljon 280–315 nm UVB-altistuksessa. Eri sienilajeilla sopivissa oloissa tehdyn säteilykäsittelyn jälkeen D2-pitoisuudet voivat olla jopa noin 320 mikrogrammaa per 100 grammaa sientä (µg/100 g) ja kuivauksen jälkeen noin 4 000 µg/100 g. UV-lamppuja käytetään joskus kaupallisessa sieniviljelyssä D-vitamiinipitoisuuksien lisäämiseen.[52] Kasvit eivät tuota D2:ta tai ergosterolia, mutta kasveissa kasvavat endofyytti- tai haittasienet voivat johtaa kasvien D2-pitoisuuksien kasvuun.[53] Kasvien D2-pitoisuudet ovat kuitenkin usein olemattomia.[11]

Kolekalsiferoli ruuissa

D3:a on useissa eläimissä. Sen rikkaimpia lähteitä ovat maksat, eritoten kalojen – runsaimpia ovat muun muassa tonnikala, tietyt turskat ja makrillit, joiden kalanmaksaöljyissä D3-pitoisuudet voivat luonnostaan olla jopa 100 000 µg/100 g. Maksoissa D3 ja sen esiaste ovat vapaana, mutta myös pitkien rasvahappojen estereinä. Kalojen lihoissakin voi olla paljon D3:a. Eräs hyvä lähde ovat myös kananmunat.[6] D-vitamiinilisien syöttö eläimille lisää niiden kehon D3-pitoisuuksia. Lisät voivat siksi vaikuttaa paljonkin esimerkiksi lihojen D3-pitoisuuksiin.[10] Kasveissa D3:a tai sen esiastetta ei pääsääntöisesti ole. Poikkeuksia ovat muun muassa keltakaura, Solanum glaucophyllum, Solanum malacoxylon ja Cestrum diurnum, joiden syönti on aiheuttanut märehtijöillä jopa D3-yliannostuksesta johtuvia kalsiumkertymiä kehoon. Näiden kasvien vitamiinimuodot ovat lähinnä D3:n, kalsidiolin ja kalsitriolin vesiliukoisia β-glykosidejä.[6]

Ruokien D-vitaminointi

Ruokien D-vitamiinipitoisuudet ovat usein pieniä. Siksi monissa maissa D2:ta tai D3:a lisätään esimerkiksi maitotuotteisiin, vauvanruokiin ja viljatuotteisiin.[6] Suomessa laki vaatii lisäämään D3:a 1 µg/100 ml rasvatonta homogenoitua maitoa.[54] Sitä tulee lisätä myös luomumaitoon. Piimään, viiliin ja jugurttiin saatetaan lisätä 1 µg/100 ml D3:a ja rasvalevitteisiin 20 µg/100 g, mutta laki ei edellytä näitä lisäyksiä.[55]

Kemia

Rakenne
IUPAC:n hyväksymää[2] hiilinumerointia ja renkaiden kirjainsymboleita käyttävä kolekalsiferolin (D3-vitamiinin) rakennekaava. Samanlainen numero- ja kirjainsymboleiden käyttö pätee muillekin 9,10-sekosteroideille.

D-vitamiinien rakenteet ovat nelirenkaisten steroidien tapaisia, mutta steroidien B-renkaan 9,10-hiilisidos on vitamiineissa katkennut. Tämä jättää B-renkaan alueelle konjugoituneen trieenirakenteen. Auenneen renkaan takia D-vitamiinit ovat kolmirenkaisia 9,10-sekosteroideja, joissa hiilten numerointi ja renkaiden nimet ovat samat kuin steroideissa. Vitamiineissa ei siis ole B-rengasta. Muista renkaista erillisen sykloheksaanin symboli on A; kaksoisrengasrakenteen sykloheksaanin C ja syklopentaanin D. Vitamiinien trieenin 6,7-yksöissidos ilmentää s-cis/s-trans-konformeriaa. s-trans-konformeeri on yleisempi, sillä sen kemiallinen energia on pienempi. Trieenin 5,6-kaksoissidos on cis. A-rengas läpikäy huoneenlämmössä nopeaa muunnosta kahden tuoli-konformaation välillä. D-vitamiinien A-renkaassa on usein metyleeni- (=CH2) ja OH-ryhmä. D-renkaan hiilessä 17 on sivuketju. Ketjurakenne vaihtelee ja sen perusteella eri D-vitamiinit eroavat toisistaan.[3] Joissain D-vitamiinijohdannaisissa tosin renkaiden substituutio on eri kuin mitä edellä. Esimerkiksi parikalsitolin A-renkaassa ei ole metyleeniä.[32]

Parikalsitoli.

D2- ja D3-vitamiinien ominaisuudet

Ergokalsiferoli ja kolekalsiferoli eli D2 ja D3 ovat luonnon yleisimmät D-vitamiinit. Ne ovat valkeita tai kellertäviä kiinteitä aineita, liukenemattomia veteen, liukoisia rasvoihin ja öljyihin ja erittäin liukoisia asetoniin, etanoliin ja petrolieetteriin. Niiden absorptiomaksimi on noin 265 nm. Kuivana vitamiinit ovat vakaita, mutta liuoksissa sähkömagneettinen säteily tai jodi voi muuntaa 5,6-cis kaksoissidoksen trans-muotoon (5,6-trans-D), jolla ei juuri ole vitamiiniaktiivisuutta. Lämpö tai happamuuskin voi hajottaa liuenneita D-vitamiineja. 30 min 100 °C:ssa muuntaa jopa 1/4-osan D2:n tai D3:n 6,7-yksöissidoksista ei-vitamiinitoimintoiseen s-cis-konformaatioon, mutta muutos ei ole peruuttamaton.[56] Kuumennus tuottaa peruuttamattomasti myös monia supra- ja toksisteroleita. Esimerkkejä ovat suprasteroli II ja toksisteroli-E.[57] Ruokaöljyissä tai muissa liuoksissa hapettumisenestoaineet, kuten alfa-tokoferoli, suojaavat D-vitamiineja hapettumiselta.[56]

Johdannaiset

D-vitamiinitoimintoisia aineita tunnetaan yli 2 000.[6] Keinotekoisia eli luonnossa esiintymättömiä D-vitamiineja ovat muun muassa 2MD, CD578, dokserkalsiferoli, ILX23-7553, maksakalsitoli, PRI-2205, TX527, WY1112, dokserkalsiferoli, eldekalsitoli, falekalsitrioli, inekalsitoli, kalsipotrioli, leksikalsitoli, parikalsitoli, seokalsitoli ja takalsitoli. Osa näistä on lääkkeitä, kuten takalsitoli. Lääkkeistä monet ovat 3 OH-ryhmää sisältävän kalsitriolin eli 1,25(OH)2D3:n johdannaisia, joka on D3:n todellinen aktiivinen muoto kehossa – tämä 1,25-dihydroksylaatio lisää johdannaisten samankaltaisuutta kalsitriolin kanssa ja siten niiden lääkevaikutusta.[32]

Luonnon D-vitamiineja ja esiasteita[3]
Esiaste Vitamiini Sivuketju Kuva
Ergosteroli Ergokalsiferoli (D2) -(C-C)-C=C-(C-C)-(C-C)-C
7-dehydrokolesteroli Kolekalsiferoli (D3) -(C-C)-C-C-C-(C-C)-C
22,23-dihydroergosteroli 22,23-dihydroergokalsiferoli (D4) -(C-C)-C-C-(C-C)-(C-C)-C
7-dehydrositosteroli Sitokalsiferoli (D5) -(C-C)-C-C-(C-C-C)-(C-C)-C
7-dehydrostigmasteroli Stigmakalsiferoli (D6) -(C-C)-C=C-(C-C-C)-(C-C)-C
7-dehydrokampesteroli Kampekalsiferoli (D7) -(C-C)-C-C-(C-C)-(C-C)-C

Valmistus

Teollisesti D3:n 7-dehydrokolesteroli-esiastetta saadaan lampaiden villarasvasta eli lanoliinista ja D2:n ergosteroli-esiastetta mikrobikäymisellä esimerkiksi hiivojen avulla. Myytävä villa pestään ja sivutuotteena saadaan rasvainen pesuliuos, jossa on noin 15 % kolesterolia. Liuos saippuoidaan suoloiksi ja siitä poistetaan rasvahapposuolat muuhun käyttöön. Kolesteroli eristetään muista ei-saippuoituvista alkoholeista kompleksoimalla se esimerkiksi CaCl2:n tai MgCl2:n avulla. Se puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä.[57]

7-Dehydrokolesterolia saadaan kolesterolista monin tavoin. Eräässä teollisuudessa yleisessä synteesissä kolesterolin OH-ryhmään liitetään esteri, kuten asetaatti tai bentsoaatti. Bromi substituoi kolesteroliesterin allyylihiilen 7 vedyn radikaalimekanismilla. Bromi saadaan esimerkiksi 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinista. Reaktio ei ole stereospesifinen. Siksi olot optimoidaan tarkoin, jotta saadaan enemmän 7α-bromattua isomeeriä 7β:n sijaan. 7α-bromi eliminoituu 8β-vedyn kanssa tuottaen konjugoidun 5,7-dieenin eli 7-dehydrokolesterolin esterin. 4-vetykin voi eliminoitua 7β-bromin irrotessa samalla: syntyy ei-haluttua ja puhdistuksen osalta ongelmallista 4,6-dieeniä. Saanto on kohtalainen (noin 60 %) käytettäessä esimerkiksi 2,4,6-trimetyylipyridiiniä liuottimena – dehydrobrominaatio suoritetaan usein siinä ja noin 120 °C:ssa. 7-Dehydrokolesteroliesterin hydrolyysi emäksellä poistaa esterin. Tuote puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä ja saanto kolesterolista lähtien on noin 50 %.[57]

Uudemmissa synteeseissä kolesterolin OH-ryhmä esteröidään. Sitten 7-hiili hapetetaan karbonyyliksi esimerkiksi kromitrioksidin avulla. Substituoitu hydratsiini reagoi karbonyylin hydratsoniksi, joka reagoidaan sitten emäksissä oloissa 7-dehydrokolesteroliksi. Menetelmät ovat halogeenittomia ja niiden saanto on parempi, sillä puhdistusta haittaavia sivutuotteita syntyy vähemmän.[57]

7-Dehydrokolesteroli tai ergosteroli liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten peroksidittomaan dietyylieetteriin tai hapettomaan etanoliin. Liuos pumpataan siitä suoraan eristettyjen 250–350 nm UVB-lamppujen valaisemaan reaktorisammioon. 7-Dehydrokolesterolissa tai ergosterolissa π-elektronit virittyvät π*-tasolle absorboidessaan fotoneita, dieenisidos katkeaa ja esiasteista syntyy vastaavasti D3:a tai D2:a. Jos reaktorissa käytetään jopa 800 °C asti kuumenevia suuripaineisia UV-elohopealamppuja, on reaktorissa vesikiertoviilennys. Epäsopivissa lämpötiloissa syntyy liikaa sivutuotteita. Usein kun 25 % esiasteesta on muuntunut D-vitamiiniksi, sen liuokseen lisätään alle 1 massaprosentti hapettumisenestoainetta, kuten butyylihydroksianisolia tai butyylihydroksitolueenia. Liuos siirretään eristyssammioon, jossa liuotin haihdutetaan ja kerätään jälleenkäyttöä varten. Vitamiini eristetään uudelleenkiteytyksellä reagoimattomasta 7-dehydrokolesterolista, joka syötetään taas UV-reaktoriin. Pääosin s-cis-muotoista vitamiinia kuumennetaan, jolloin se muuntuu s-trans-muotoon (katso Ihotuotto).[57]

Toiminta eliöissä

Ihmisillä ja muilla eläimillä on lähes kaikissa solutyypeissä D-vitamiinireseptoreita (VDR). Nämä ovat tumareseptoreita, joihin luontaiset ja synteettiset D-vitamiinit sitoutuvat. Näiden sitoutumisherkkyys VDR:iin eriää keskenään. Kalsitrioli on pääasiallinen luontainen VDR:ien aktivoija eli agonisti. Kalsitriolin kalsidioli- ja kolekalsiferoli-esiasteiden sitoutuminen reseptoriin taas on lähes olematonta.[3]

Agonisti liittyy tumassa VDR:ään. VDR yhtyy tyhjään retinoidireseptori-X:ään (RXR). Tämä RXR-VDR-yhdistelmä eli heterodimeeri yhtyy DNA:n VDRE-sekvensseihin (eng. vitamin D-responsive elements). VDRE:itä on D-vitamiinin vaikuttamien geenien lähellä. Geenistä riippuen RXR-VDR:n liitos lisää tai alentaa geenin transkriptiota mRNA:ksi ja siten sen koodaamien proteiinien tuottoa eli translaatiota. Ihmisillä VDR:än toimintaan osallistuu myös monia säätelytekijöitä. Näitä ovat koaktivaattorit, kuten DRIPS, NCOA1 ja SNW1, sekä korepressorit, kuten NCOR2.[58]

On arvioitu että kalsitrioli vaikuttaa VDR:n kautta suoraan vähintään 200:aan ja epäsuoraan jopa 2 000:een geeniin.[4]

Kalsium ja fosfori

Kalsiumia ja fosforia vaaditaan kehossa moniin eri toimintoihin. Siksi keho pyrkii pitämään niiden pitoisuuksia veressä tietyn suuruisina. Luiden mineraalit koostuvat kalsiumista ja fosfaateista, jotka ovat luussa lähinnä hydroksiapatiittina. Nämä ainesosat tulevat luustolle verestä. Kalsitrioli osallistuu veren normaalin kalsium- ja fosfaattipitoisuuden ylläpitoon ja luuston kehitykseen.[6]

Kalsitrioli lisää ruuan kalsiumkationien (Ca2+) aktiivista imeytymistä ohutsuolesta mekanismilla, jossa TRPV6:n (geeni TRPV6), calbindin-D9k:n (S100G) ja PMCA1b:n (ATP2B1) tuotto kasvaa kalsitriolin aktivoidessa D-vitamiinireseptoreita (VDR). TRPV6 on kalsiumkanava, jonka läpi virtaa ohutsuolesta suolisoluihin kalsiumia. Calbindin-D9k kuljettaa kalsiumia solun halki ja estää sitoutumisella liiallisen sitoutumattoman kalsiumin solulle haitallisia vaikutuksia. PMCA1b-ATPaasi pumppaa suolisoluista kalsiumia vereen. Imeytymistä ilmenee muidenkin pienemmän roolin omaavien aktiivisten reittien kautta ja passiivisesti diffuusiolla. Munuaisissa kalsitrioli lisää VDR:n kautta kalsiumin takaisin imeytymistä virtsasta vereen lähinnä TRPV5:n (TRPV5) ja calbindin-D28k:n (CALB1) avulla – nämä vastaavat toiminnoiltaan ohutsuolen kuljetusmekanismin proteiineja.[59]

Kalsitrioli lisää VDR:n kautta RANKL-kalvoproteiinin (TNFSF11) tuottoa osteoblastisoluissa. RANKL yhtyy epäkypsien osteoklastien solukalvon RANK-reseptoreihin (TNFRSF11A). RANK:n aktivoituminen johtaa solun kasvuun osteoklastiksi, joka hajottaa luita kalsiumiksi ja fosfaatiksi verenkiertoon.[4] Osa veren fosfaatista ja kalsiumista päätyy takaisin luihin. Luun muodostuksella ja hajotuksella, ja näiden kahden välisellä sopivalla tasapainolla on rooli normaalissa luuston kehityksessä. Eritoten ihmisen kasvun aikana lapsesta aikuiseksi luiden kasvu on nopeaa ja luuta tulee syntyä ja hajottaa nopeasti.[60] Osteoklastit myös ylläpitävät veren fosfaatti- ja kalsiumpitoisuuksia jos niitä ei saada kylliksi ravinnosta. Pitkittyneessä puutoksessa luun fosfaattien ja kalsiumin uhraus vereen ja siitä välittömästi tärkeämpiin käyttökohteisiin johtaa luukatoon.[61]

Ruuan fosfori imeytyy ohutsuolesta suolisoluihin fosfaatteina pääosin NPT2b:n (geeni SLC34A2) avulla, mutta myös passiivisesti diffuusiolla. Munuaisissa imeytyminen tapahtuu pääosin NPT2a:n (SLC34A1) ja NPT2c:n (SLC34A3) kautta. NPT:t ovat Na+-riippuvaisia symporttereita.[61] Soluista fosfaatit päätyvät vereen tuntemattomalla tavalla. Kalsitrioli tehostaa fosfaattien imeytymistä ohutsuolessa ja munuaisissa tuntemattomalla tavalla.[62]

Hypokalsemiassa joko kalsitriolin tai lisäkilpirauhasen pääsolujen parathormonin (PTH) eritys vereen kasvaa. Tällä keho pyrkii normalisoimaan veren kalsiumpitoisuuden. D-vitamiini alentaa PTH:n tuottoa VDR:n kautta ja on tällöin pääasiallinen veren kalsiumsäätelijä, mutta D-vitamiinipuutoksessa PTH on veren kalsiumin pääsäätelijä. PTH lisää kalsiumin vapautumista luista ja sen takaisinottoa virtsasta munuaisissa. Fosforin takaisinotto ei lisäänny, joten varhaisessa D-vitamiinipuutoksessa voi ilmetä hypofosfatemiaa, mutta veren kalsiumpitoisuus on normaali.[4]

Hyperkalsemiassa kilpirauhasen erittämä kalsitoniini alentaa ohutsuolessa, munuaisissa ja luissa kalsiumin päätymistä vereen. Se myös estää PTH:n vaikutuksen.[60]

Muu biokemia

Ihotuotto
Bloch- (vasen) ja KR-reitit.

Ihmisillä kolekalsiferolin eli D3-vitamiinin tuotto alkaa asetyyli-CoA:sta, joka muuntuu skvaleenin kautta lanosteroliksi. Tämä siirtyy Kandutsch-Russell- eli KR-synteesireitille, jonka välituote on 7-dehydrokolesteroli (7DK). KR-reitillä syntyy kolesterolia, josta ei kuitenkaan synny 7DK:ta eikä siten D3:a.[63] Talirauhasista 7DK erittyy talina iholle, josta se imeytyy ihosoluihin. Ihmisillä orvaskedessä on tuplaten enemmän 7DK:ta kuin verinahassa. Sitä on eritoten orvaskeden tyvi- (stratum basale) ja okasolukerroksessa (stratum pinosum),[6] joissa ihmisillä sitä on yhteensä usein 25–50 µg/cm2 ihoa.[3]

Eläinten ihon 7DK:n absorboidessa UVB-säteilyä 7DK:n 9,10-hiilisidos katkeaa ja syntyy kolekalsiferoli (D3).[6] Muunnos on nopeinta kun säteilyn aallonpituus on 293 nm.[64] Rengas aukeaa ja lämpöliike muuntaa katkeamisessa muodostuneen s-cis-muodon vakaammaksi s-trans-konformeeriksi.[6]

7DK muuntuu D3:ksi.
D3:n 9,10-sidoksen s-cis → s-trans–muunnos.

Enintään 5–15 % kaikesta ihon 7DK:sta muuntuu kerralla D3:ksi. Pidempi UV-altistus lisää tuottoa, mutta säteilyvoimakkuuden kasvu ei juuri lisää tuottoa – se päinvastoin lisää ei-vitamiinitoimintoisten hajoamistuotteiden, kuten lumisteroli-3:n (CAS-numero 5226-01-7) ja takysteroli-3:n (CAS 115-61-7), tuottoa 7DK:sta sekä jo tuotetun D3:n hajoamista 5,6-trans-D3:ksi.[6] Ihonväristä pääosin vastaava melaniini absorboi 290–320 nm alueen UV-säteitä ja heikentää siten D3:n tuottoa.[3] Siksi Fitzpatrick-asteikolla ihotyypin II valkoihoisilla 20–30 % 295 nm säteistä absorboituu ja tyypin V tummaihoisilla vain 2–5 %. Vanhoilla ihmisillä D3:n tuotto on nuoria paljon heikompaa, sillä vanhuksilla iho ohuempi ja siten sen 7DK-pitoisuus on alempi.[6]

Imeytyminen ja kuljetus

Ruuan D-vitamiini päätyy ohutsuolessa sappinesteen liuottamana miselleihin. Näistä se päätyy suolisoluihin.[11] Imeytymismekanismi suolisoluihin on tuntematon, mutta se tapahtuu ilmeisesti osin samoin kuljetinproteiinein kuin kolesterolin imeytyminen.[65] Suolisoluista vitamiini päätyy imunesteen kylomikroneihin, jotka päätyvät lopuksi vereen.[3]

Ihmisillä ja useimmilla eläimillä on veressä D-vitamiinia sitovia proteiineja (DBP, geeni GC), joita syntyy maksassa. Kylomikronit luovuttavat DBP:ille osan D2:sta ja D3:sta, joihin DBP:t sitoutuvat ihmisillä likimain yhtä tehokkaasti. Lipidisisältöään luovuttaneet kylomikronijäänteet päätyvät maksaan, jossa ne hajoavat ja niiden D-vitamiinit voivat vapautua vereen DBP:ihin liittyneenä. UV-säteilytyksellä syntynyt D3 päätyy ihosta veren DBP:ihin kulkematta kylomikronien kautta. DBP:iden sijaan jotkin linnut ja nisäkkäät tosin kuljettavat D-vitamiineja veressä kiinni lähinnä albumiinissa ja rustokalat lipoproteiineissa.[6]

Ihmisten keskeisten D3-metaboliittien tyypillisiä plasmapitoisuuksia[6]
Aine Sitoutuminen (%) Pitoisuus
DBP Lipo-

proteiini

 Albumiini
D3 60 40 0 2–4 ng/ml 5,2–10,4 nM
25OHD3 98 2 0 15–38 ng/ml 37,4–94,8 nM
24,25(OH)2D3 98 2 0
1,25(OH)2D3 62 15 23 20–40 pg/ml 48,0–96,0 pM
ng: nanogramma, pg: pikogramma, M: molaarisuus

Ihmisillä DBP sitoo tiukemmin alempana käsitellyn 25OHD eri muotoja kuin 1,25(OH)2D. DBP:n pitoisuus ihmisten veriplasmassa on normaalisti 4–8 µM pysyen lähes vakiona. DBP:tä on siis monikertaisesti enemmän kuin veren D3-metaboliitteja (taulukko). DBP:tä syntyy maksassa joten maksatulehdus tai muu häiriö voi alentaa sen tuottoa. Estrogeeniterapia ja raskaus lisää DBP:n veripitoisuuksia.[6]

Ihmiskehossa kalsitriolin (1,25(OH)2D3) veripitoisuus on hyvin säädelty ja pysyy lähes vakiona. Kalsidiolin (25OHD3) ja 24,25(OH)2D3:n pitoisuudet taas muuttuvat ollen pienet esimerkiksi pohjoisilla ja eteläisillä leveyspiireillä asuvilla hämärinä vuodenaikoina.[6]

25OHD ja 1,25(OH)2D

Eläimillä D2:n ja D3:n 25-hiiliin liittyy OH-ryhmä – saadaan vastaavasti erkalsidioli (25OHD2) ja kalsidioli (25OHD3), joiden yhteissymboli on 25OHD, jos aine on tarkemmin määrittelemätön. Ihmisillä maksasolujen solulimakalvoston CYP2R1 (EC-numero 1.14.14.24) on tärkein 25-hydroksylaasi. Sitten 25OHD:t kulkeutuvat veressä munuaisiin. Niiden 1α-hiilet hydroksyloituvat – saadaan erkalsitrioli (1,25(OH)2D2) ja kalsitrioli (1,25(OH)2D3), joiden yhteissymboli on 1,25(OH)2D. Ihmisten tärkein 1α-hydroksylaasi on munuaissolujen mitokondrioiden CYP27B1 (EC 1.14.15.16).[66][67]

Maksan D3 → 25OHD3-muunnos.
Munuaisten 25OHD3 → 1,25(OH)2D3-muunnos.

Munuaisten munuaistiehyissä verestä tullut DBP:hen liittynyt 25OHD yhtyy megaliini-kalvoproteiiniin (geeni LRP2), jonka toimintaan osallistuvat kubiliini (CUBN) ja amnionless (AMN). Endosytoosi tapahtuu klatriinin avulla rakkuloihin. Rakkuloiden happamoituminen irrottaa DBP-25OHD-kompleksin megaliinista. DBP-25OHD päätyy rakkuloiden sisällä eri soluosiin, kuten lysosomeihin. Näissä DBP hajoaa ja 25OHD vapautuu.[68]

Kalsitriolin tuottoa säädellään, jotta sitä ei synny liikaa tai liian vähän. Vereen erittynyt parathormoni lisää CYP27B1:n aktiivisuutta. Aktiivisuutta alentaa veren kalsitrioli ja fibroblasti-kasvutekijä 23 (FGF23). Kalsitrioli siis estää itsensä tuottoa – kyse on negatiivisesta takaisinkytkennästä. CYP27B1:n aktiivisuutta alentaa myös veren suuri kalsium- tai fosfaattipitoisuus. Kalsium tekee tämän lähinnä estämällä parathormonin toimintaa ja fosfaatti lisäämällä FGF23:n toimintaa.[66]

Varastoituminen

Terveillä ihmisillä D-vitamiinivarannot riittävät noin 2–6 viikkoa vitamiinin saannin loppumisesta ruuasta ja UVB-säteilyn kautta.[69] Rasvaliukoinen D-vitamiini jakautuu ihmisillä lähes tasaisesti kehoon kertyen solujen rasvaliukoisiin osiin. Vitamiinin pitoisuudet rasvakudoksissa ovat muita kehon kudoksia hieman isommat. Pääosa kehon D-vitamiinista on D3-vitamiinina (kolekalsiferolina). Toiseksi yleisin muoto on 25OHD3, jota on kokonaismäärästä noin 20 %, mutta veressä sen pitoisuudet ovat monikertaiset D3:en verrattuna. 25OHD3:a on verrattain paljon myös munuaisissa, maksassa, keuhkoissa ja aortassa, jotka ovat D-vitamiinien yliannostuksessa elimistä ensimmäisiä, joissa ilmenee yliannostuksen aiheuttamaa kudosten kalsiumkertymien muodostumista.[6]

Ihmisillä ja muilla eläimillä maksa ei varastoi pääosaa kehon D-vitamiineistä. Tämä tilanne poikkeaa siten muista rasvaliukoisista vitamiineista (A-, E- ja K-vitamiinit). Poikkeuksena ovat tosin muun muassa tietyt kalat, joiden maksojen D-vitamiinipitoisuudet ovat isot.[6]

Hajotus ja erittyminen

D-vitamiini hajoaa ihmisissä ja eläimissä yli 30:ksi eri hajoamistuotteeksi. Nämä ovat lähinnä D-vitamiineja vesiliukoisempia glukuronideja ja sulfaatteja, jotka erittyvät sappinesteessä ulosteeseen. Vain hyvin pieni osa erittyy virtsaan. Hajoamisessa vitamiinit voivat hydroksyloitua ja isomerisoitua esimerkiksi eri cis-trans-isomeereiksi. Niiden sivuketju voi hapettua karboksyylihapoksi tuottaen kalsitroiinihappoa (CAS-numero 71204-89-2) tai syklisoitua laktoniksi, kuten 1,25-laktoniksi (CAS 81203-50-1).[3]

Kalsitroiinihappo.

Hajotukseen osallistuvia entsyymeitä on muutamia. Esimerkiksi CYP24A1 (EC-numero 1.14.15.16) hydroksyloi hiilen 23 tai 24 tuottaen kalsitriolista (1,25(OH)2D3) tai muista dihydroksideista trihydroksideja, kuten 1,23,25(OH)3D3:a tai 1,24,25(OH)2D3:a. Nämä voivat muuntua samalla entsyymillä vastaavasti edelleen kalsitroiinihapoksi tai sitten 1,25-laktoniksi.[70]

Historia

Riisitauti on vanha tauti – jo noin 50 000 vuotta vanhoista neandertalinihmisen luujäänteistä on löydetty viitteitä riisitaudista.[3] Lääkärinä muun muassa Antiikin Roomassa vuosina 110–130 työskennelleen Efesoksen Soranuksen kirjassaan Gynekologia kuvaamia lasten oireita pidetään usein varhaisimpina kirjallisina mainintoina riisitaudin oireista. Kuitenkin ensimmäiset lääketieteelliset kuvaukset taudista ovat englantilaisen Daniel Whistlerin (elänyt 1619–1684) kirjassa vuodelta 1645. Näitä kirjoituksia tarkempia varhaisia kuvauksia on englantilaisen Francis Glissonin (1597–1677) kirjassa vuodelta 1660.[71][72][73]

1822 puolalainen lääkäri Jędrzej Sniadecki havaitsi liian vähäisen altistuksen auringonvalolle aiheuttavan riisitautia. Hän oli tiettävästi ensimmäinen tästä asiasta kirjoittanut.[74] 1824 saksalainen lääkäri D. Schütte havaitsi kalanmaksaöljyjen syönnin parantavan riisitaudin (nykyään öljyissä tiedetään olevan D-vitamiineja). Sittemmin kalanmaksaöljyjen käyttö riisitaudin lääketieteellisessä hoidossa yleistyi Euroopassa.[75]

Viimeistään 1900-luvulle tultaessa oli selvää että riisitauti oli vitamiinipuutos.[76][77] Tauti oli 1900-luvun alussa iso ongelma Isossa-Britanniassa, eritoten Skotlannissa. Siksi 1919 Edward Mellanby (1884–1955) alkoi etsimään parannusta tautiin. Hän kokeili riisitaudin vitamiiniteoriaa käytännössä ja antoi koiranpennuille Skotlannissa tuolloin yleisesti syötyä kaurapuuroa, mutta myös riisiä, leipää ja maitoa saaden pennuilla aikaan riisitaudin. Keripukkia tai beriberiä vastaavasti tuolloin tunnetusti estävän appelsiinimehun (sisältää askorbiinihappoa) tai leivinhiivan (sisältää tiamiinia) lisääminen pentujen ruokavalioon ei estänyt riisitautia. Sen sijaan kalanmaksaöljyn syöttö esti taudin ilmenemisen. Koska tuolloin hiljattain löydetty A-vitamiini oli rasvaliukoinen ja sitä tiedettiin olevan kalanmaksaöljyssä, arveli Mellanby riisitaudin johtuvan ehkä A-vitamiinin puutteesta. Hän ei silti sulkenut pois sitä mahdollisuutta, etteikö jonkin tuntemattoman vitamiinin puutos aiheuttaisi riisitautia.[78][79][77]

1922 Elmer Verner McCollum (1879–1967) testasi Mellanbyn hypoteesia. Hän tiesi hapen ja lämmön tuhoavan A-vitamiinin, joten hän kuplitutti happea kalanmaksaöljyn läpi kuumentaen öljyä samalla. Tämä tuhosi odotetusti A-vitamiinin eikä öljyn syöttö eläimille enää estänyt A-vitamiinipuutokselle tyypillistä kseroftalmiaa eli kyynelten tuoton loppumista. Öljy esti silti yhä riisitautia. McCollum esitti siksi riisitautia estävän vitamiinin olevan jokin tuntematon aine A-vitamiinin sijaan. Myöhemmin tämä tuntematon aine nimettiin D-vitamiiniksi.[80][77]

1919 Kurt Huldschinsky havaitsi ensimmäisenä nimenomaan UV-säteilyn parantavan riisitaudin ihmislapsilla.[81][75] 1913 Harry Steenbock (1886–1955) totesi vuohien kalsiumin imeytymisen alenevan talvella niiden ollessa pääosin sisätiloissa. Jatkotutkimuksissa 1924 Steenbock paransi riisitaudin rotilla valaisemalla niitä tai niiden ruokaa UV-lampuilla.[82][83][77] 1925 Steenbock ja kollegat esittivät riisitautia aiheuttavan aineen olevan rasvaliukoinen vitamiini, jonka UV-säteet muunsivat aktiiviseksi. He havaitsivat ettei aine ole saippuoituva rasvahappo ja esittivät sen olevan ehkä steroli.[84][77]

Frederick A. Askew et al. ja 1932 Adolf Windaus et al. julkaisivat 1931 D2-vitamiinin rakennekaavan toisistaan riippumattomasti. Windaus nimesi aineen D2-vitamiiniksi.[85][86][77] Numerointi johtuu siitä, että Windaus ja kollegat olivat eristäneet jo 1931 "D1-vitamiinin". D1 kuitenkin paljastui myöhemmin epäpuhtaaksi vitamiiniseokseksi.[87][79]

1936 Windaus ja kollegat selvittivät D3-vitamiinin rakennekaavan, valmistivat sitä altistamalla tuottamaansa 7-dehydrokolesterolia UV-säteille ja totesivat D3:n olevan riisitautia estävä aine.[88][77]

  • D. Whistler
    D. Whistler
  • F. Glisson
    F. Glisson
  • E. Mellanby
    E. Mellanby
  • E. McCollum
    E. McCollum
  • H. Steenbock
    H. Steenbock

Lähteet
  • G. F. Combs ym.: The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health. 3. painos. Elsevier Academic Press, 2008. ISBN 9780121834937. (englanniksi)
  • D. Feldman ym.: Vitamin D. 3. painos. Academic Press, 2011. ISBN 9780123819789. (englanniksi)

Viitteet
  1. D-vitamiinia tarvitaan – varo superannoksia! Kela. Viitattu 29.10.2021.
  2. 3S-8 and 3S9 qmul.ac.uk.
  3. J. Zempleni et al: Handbook of vitamins, s. 43–87. 4. p.. Taylor & Francis, 2007. ISBN 9780849340222. (englanniksi)
  4. B Caballero et al: ”Vitamin D: Physiology, Dietary Sources, and Requirements”, Encyclopedia of human nutrition, s. 370–381. Academic Press, 2013. ISBN 9780123848857. doi:10.1016/B978-0-12-375083-9.00276-2.
  5. C Carlberg, A Muñoz: An update on vitamin D signaling and cancer. Seminars in Cancer Biology, 2020. PubMed:32485310. doi:10.1016/j.semcancer.2020.05.018. ISSN 1044-579X. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  6. Combs, s. 146–175
  7. Suomalaistutkija HS:ssä: D-vitamiinin tarve on yksilöllistä – tänne ylimäärä menee mtvuutiset.fi. 20.2.2019. Viitattu 27.5.2022.
  8. Suomalaiset ravitsemussuositukset 2014, s. 27–28, 49, 51. 5. painos. Valtion ravitsemusneuvottelukunta, 2018. ISBN 9789524538015. Teoksen verkkoversio.
  9. R Cesareo et al: Hypovitaminosis D: is it time to consider the use of calcifediol?. Nutrients, 2019, 11. vsk, nro 5. PubMed:31064117. doi:10.3390/nu11051016. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  10. A Schmid, B Walther: Natural vitamin D content in animal products. Advances in Nutrition, 2013, 4. vsk, nro 4, s. 453–462. PubMed:23858093. doi:10.3945/an.113.003780. ISSN 2161-8313. Artikkelin verkkoversio.
  11. Combs, s. 527–560
  12. E Marcinowska-Suchowierska et al: Vitamin D toxicity–a clinical perspective. Frontiers in Endocrinology, 2018, 9. vsk. PubMed:30294301. doi:10.3389/fendo.2018.00550. ISSN 1664-2392. Artikkelin verkkoversio.
  13. MR Laurent et al: Hypervitaminosis D associated with tanning bed use: a case report. Annals of Internal Medicine, 2017, 166. vsk, nro 2, s. 155–156. PubMed:28114469. doi:10.7326/L16-0138. ISSN 1539-3704. Artikkelin verkkoversio.
  14. D-vitamiinin tarve on yksilöllistä – ravitsemusterapeutilta vinkki itselle sopivan määrän selvittämiseen: "Jokaisen voisi olla hyvä tehdä se kerran elämässä" mtvuutiset.fi. 21.2.2019. Viitattu 27.5.2022.
  15. Ilari Paakkari: D-vitamiini terveyskirjasto.fi. 24.9.2020. Viitattu 28.12.2020.
  16. D-vitamiinivarasto täyttyy kesäauringossa yllättävän nopeasti Yle Uutiset. Viitattu 28.12.2020.
  17. HUSin suositus D-vitamiini lisästä ikääntyneille ja muille erityisryhmille Covid-19-pandemian aikana hus.fi. 10.12.2020. Viitattu 29.12.2020.
  18. Nämä 50 ruokaa ovat D-vitamiinipommeja – yllättääkö listaykkönen? Ilta-Sanomat. 21.2.2015. Viitattu 10.11.2020.
  19. WHO expert committee on biological standardization. Report of the subcommittee on fat-soluble vitamins. WHO, 1950, s. 8. Artikkelin verkkoversio.
  20. D-vitamiini-25-OH, plasmasta huslab.fi. Viitattu 9.6.2019.
  21. D-vitamiinin tietopaketti terveystalo.com. Viitattu 31.1.2021.
  22. D-vitamiini-25-OH (1220 S -D-25) synlab.fi. Viitattu 10.11.2020.
  23. Heidi Pesonen: Lääkäri mittautti D-vitamiinin verestään tunnin sisällä kahdessa laboratoriossa ja sai täysin eri tulokset – näin laboratorio selittää eroja aamulehti.fi. 15.11.2017. Viitattu 28.12.2019.
  24. I Paakkari: D-vitamiinin luonnollinen määrä on oikein. Duodecim, 2011, 127. vsk, nro 12, s. 1242-1243. ISSN 0012-7183. Artikkelin verkkoversio.
  25. Tuliko kesällä tarpeeksi D-vitamiinia? archive.uef.fi. Viitattu 28.12.2020.
  26. T Jääskeläinen: Public health importance of vitamin D: results from the population-based health 2000/2011 survey, s. 64. Helsinki: Unigrafia, 2018. ISBN 9789515142856. Teoksen verkkoversio.
  27. IS Wicherts et al: Sunlight exposure or vitamin D supplementation for vitamin D-deficient non-western immigrants: a randomized clinical trial. Osteoporosis International, 2011, 22. vsk, nro 3, s. 873–882. PubMed:20683712. doi:10.1007/s00198-010-1343-x. ISSN 0937-941X. Artikkelin verkkoversio.
  28. Scientific opinion on the tolerable upper intake level of vitamin D. EFSA Journal, 2012, 10. vsk, nro 7. doi:10.2903/j.efsa.2012.2813. ISSN 1831-4732. Artikkelin verkkoversio. (Arkistoitu – Internet Archive)
  29. WA Franck, MS Schwartzman: Vitamin D toxicity complicating the treatment of senile, postmenopausal, and glucocorticoid-induced osteoporosis: four case reports and a critical commentary on the use of vitamin D in these disorders. The American Journal of Medicine, 1987, 82. vsk, nro 2, s. 224–230. PubMed:3812514. doi:10.1016/0002-9343(87)90060-X. ISSN 0002-9343. Artikkelin verkkoversio.
  30. S Sindhar et al: Hypercalcemia in patients with Williams-Beuren syndrome. The Journal of pediatrics, 2016, 178. vsk, s. 254–260.e4. PubMed:27574996. doi:10.1016/j.jpeds.2016.08.027. ISSN 0022-3476. Artikkelin verkkoversio.
  31. JR Genzen: Hypercalcemic crisis due to vitamin D toxicity. Laboratory Medicine, 2014, 45. vsk, nro 2, s. 147–150. doi:10.1309/LMX9I34QGQJNPONN. ISSN 0007-5027. Artikkelin verkkoversio.
  32. C Leyssens, L Verlinden, A Verstuyf: The future of vitamin D analogs. Frontiers in Physiology, 2014, 5. vsk, nro 122. PubMed:24772087. doi:10.3389/fphys.2014.00122. ISSN 1664-042X. Artikkelin verkkoversio.
  33. S Acar, K Demir, Y Shi: Genetic causes of rickets. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology, 2017, 9. vsk, nro 2, s. 88–105. PubMed:29280738. doi:10.4274/jcrpe.2017.S008. ISSN 1308-5727. Artikkelin verkkoversio.
  34. Market Data Forecast ltd: Europe Vitamin D Market 2021 – 2026 UK, Germany, France, Italy, Spain Market Data Forecast. Viitattu 30.5.2021. (englanniksi)
  35. MJ Bolland, A Grey, A Avenell: Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. The Lancet. Diabetes & Endocrinology, 2018, 6. vsk, nro 11, s. 847–858. PubMed:30293909. doi:10.1016/S2213-8587(18)30265-1. ISSN 2213-8595. Artikkelin verkkoversio.
  36. P. Yao et al: Vitamin D and calcium for the prevention of fracture. JAMA Network Open, 2019, 2. vsk, nro 12. PubMed:31860103. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.17789. ISSN 2574-3805. Artikkelin verkkoversio.
  37. J Sun et al: Circulating serum vitamin D levels and total body bone mineral density: a Mendelian randomization study. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2019, 23. vsk, nro 3, s. 2268–2271. PubMed:30637964. doi:10.1111/jcmm.14153. ISSN 1582-1838. Artikkelin verkkoversio.
  38. K Iacopetta et al: Are the protective benefits of vitamin D in neurodegenerative disease dependent on route of administration? A systematic review. Nutritional Neuroscience, 2020, 23. vsk, nro 4, s. 251–280. PubMed:29985117. doi:10.1080/1028415X.2018.1493807. ISSN 1476-8305. Artikkelin verkkoversio.
  39. SC Larsson et all: No clear support for a role for vitamin D in Parkinson’s disease: a Mendelian randomization study. Movement disorders, 2017, 32. vsk, nro 8, s. 1249–1252. PubMed:28594127. doi:10.1002/mds.27069. ISSN 0885-3185. Artikkelin verkkoversio.
  40. SC Larsson et al: Serum parathyroid hormone, 25-hydroxyvitamin D, and risk of Alzheimer’s disease: a Mendelian randomization study. Nutrients, 2018, 10. vsk, nro 9. PubMed:30200567. doi:10.3390/nu10091243. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
  41. L Wang et al: Circulating vitamin D levels and Alzheimer's disease: a Mendelian randomization study in the IGAP and UK biobank. Journal of Alzheimer's disease, 2020, 73. vsk, nro 2, s. 609–618. PubMed:31815694. doi:10.3233/JAD-190713. ISSN 1875-8908. Artikkelin verkkoversio.
  42. LE Mokry et al: Vitamin D and risk of multiple sclerosis: a Mendelian randomization study. PLoS Medicine, 2015, 12. vsk, nro 8. PubMed:26305103. doi:10.1371/journal.pmed.1001866. ISSN 1549-1277. Artikkelin verkkoversio.
  43. Vitamin D: The truth about an alleged Covid ‘cover-up’ BBC News. 4.4.2021. Viitattu 30.5.2021. (englanniksi)
  44. Joshua Henrina, Michael Anthonius Lim, Raymond Pranata: COVID-19 and misinformation: how an infodemic fuelled the prominence of vitamin D. British Journal of Nutrition, 2021/02, nro 3, s. 359–360. doi:10.1017/S0007114520002950. ISSN 0007-1145. Artikkelin verkkoversio. en
  45. Centre for Guidelines Methods and Economics Team (UK): Evidence reviews for the use of vitamin D supplementation as prevention and treatment of COVID-19: Vitamin D for COVID-19: Evidence review A. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK), 2020. ISBN 978-1-4731-3942-8. Teoksen verkkoversio (viitattu 10.3.2021).
  46. The Lancet Diabetes & Endocrinology: Vitamin D and COVID-19: why the controversy?. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 1.2.2021, nro 2, s. 53. PubMed:33444566. doi:10.1016/S2213-8587(21)00003-6. ISSN 2213-8587. Artikkelin verkkoversio. English
  47. Z Kmietowicz: Sixty seconds on . . . vitamin D. BMJ, 2020, 371. vsk. PubMed:33020048. doi:10.1136/bmj.m3872. ISSN 1756-1833. Artikkelin verkkoversio.
  48. HUS suosittelee D-vitamiinilisää ikääntyneille ja erityisryhmille koronavirusepidemian aikana HUS. Viitattu 9.2.2021.
  49. L Rejnmark et al: Non-skeletal health effects of vitamin D supplementation: A systematic review on findings from meta-analyses summarizing trial data. PLoS ONE, 2017, 12. vsk, nro 7. PubMed:28686645. doi:10.1371/journal.pone.0180512. ISSN 1932-6203. Artikkelin verkkoversio.
  50. T Huang et al: Vitamin D and cause-specific vascular disease and mortality: a Mendelian randomisation study involving 99,012 Chinese and 106,911 European adults. BMC Medicine, 2019, 17. vsk. PubMed:31466528. doi:10.1186/s12916-019-1401-y. ISSN 1741-7015. Artikkelin verkkoversio.
  51. S Afzal et al: Genetically low vitamin D concentrations and increased mortality: mendelian randomisation analysis in three large cohorts. The BMJ, 2014, 349. vsk. PubMed:25406188. doi:10.1136/bmj.g6330. ISSN 0959-8138. Artikkelin verkkoversio.
  52. G Cardwell et al: A review of mushrooms as a potential source of dietary vitamin D. Nutrients, 2018, 10. vsk, nro 10. PubMed:30322118. doi:10.3390/nu10101498. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
  53. RB Jäpelt, J Jakobsen: Vitamin D in plants: a review of occurrence, analysis, and biosynthesis. Frontiers in Plant Science, 2013, 4. vsk, nro 136. PubMed:23717318. doi:10.3389/fpls.2013.00136. ISSN 1664-462X. Artikkelin verkkoversio.
  54. 754/2016 - Maa- ja metsätalousministeriön asetus rasvattoman homogenoidun maidon D-vitaminoinnista finlex.fi.
  55. D-vitamiinilla täydennetyt elintarvikkeet Suomessa, tuotteiden markkinoilletulo ja koostumus vuosina 2012-2016. Evira, 2017, s. 2, 4. Artikkelin verkkoversio.
  56. Combs, s. 46
  57. Feldman, s. 74–82
  58. Feldman, s. 193–204
  59. S Christakos et al: Vitamin D, calcium homeostasis and aging. Bone Research, 2016, 4. vsk, nro 16041. doi:10.1038/boneres.2016.41. ISSN 2095-6231. Artikkelin verkkoversio.
  60. JL Shaker, L Deftos: Calcium and phosphate homeostasis. endotext.org, 2000. Teoksen verkkoversio (viitattu 15.6.2019).
  61. S Christakos et al: Vitamin D endocrine system and the intestine. BoneKEy Reports, 2014, 3. vsk, nro 496. PubMed:24605213. doi:10.1038/bonekey.2013.230. ISSN 2047-6396. Artikkelin verkkoversio.
  62. J Marks: The role of SLC34A2 in intestinal phosphate absorption and phosphate homeostasis. Pflugers Archiv, 2019, 471. vsk, nro 1, s. 165–173. PubMed:30343332. doi:10.1007/s00424-018-2221-1. ISSN 0031-6768. Artikkelin verkkoversio.
  63. AV Prabhu et al: Cholesterol-mediated degradation of 7-dehydrocholesterol reductase switches the balance from cholesterol to vitamin D synthesis. The Journal of Biological Chemistry, 2016, 291. vsk, nro 16, s. 8363–8373. PubMed:26887953. doi:10.1074/jbc.M115.699546. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  64. MF Holick et al: Ultraviolet B light emitting diodes (LEDs) are more efficient and effective in producing vitamin D3 in human skin compared to natural sunlight. Scientific Reports, 2017, 7. vsk, nro 1, s. 11489. PubMed:28904394. doi:10.1038/s41598-017-11362-2. ISSN 2045-2322. Artikkelin verkkoversio.
  65. MC Silva, TW Furlanetto: Intestinal absorption of vitamin D: a systematic review. Nutrition Reviews, 2018, 76. vsk, nro 1, s. 60–76. PubMed:29025082. doi:10.1093/nutrit/nux034. ISSN 1753-4887. Artikkelin verkkoversio.
  66. D. D. Bikle: Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Chemistry & biology, 2014, 21. vsk, nro 3, s. 319–329. PubMed:24529992. doi:10.1016/j.chembiol.2013.12.016. ISSN 1074-5521. Artikkelin verkkoversio.
  67. calciferol biosynthesis qmul.ac.uk.
  68. R Kaseda et al: Role of megalin and cubilin in the metabolism of vitamin D3. Therapeutic Apheresis and Dialysis, 2011, 15. vsk, s. 14–17. PubMed:21595846. doi:10.1111/j.1744-9987.2011.00920.x. ISSN 1744-9987. Artikkelin verkkoversio. (Arkistoitu – Internet Archive)
  69. Combs, s. 474
  70. Feldman, s. 44
  71. D Whistler: De morbo puerili Anglorum, quem patrio idiomate indigenae vocant "The Rickets". Concerning the disease of English children, which in English it is called "Rickets". Universiteit Leiden, 1645.
  72. F Glisson: A treatise of the rickets being a disease common to children. Cambridge University, 1660.
  73. JLH O’Riordan, OLM Bijvoet: Rickets before the discovery of vitamin D. BoneKEy Reports, 2014, 3. vsk, nro 478. doi:10.1038/bonekey.2013.212. ISSN 2047-6396. Artikkelin verkkoversio.
  74. W Mozolowski: Jedrzej Sniadecki (1768-1838) on the cure of rickets. Nature, 1939, 143. vsk, nro 3612, s. 121. doi:10.1038/143121a0. ISSN 0028-0836. Artikkelin verkkoversio.
  75. K Rajakumar et al: Solar ultraviolet radiation and vitamin D. American Journal of Public Health, 2007, 97. vsk, nro 10, s. 1746–1754. doi:10.2105/AJPH.2006.091736. ISSN 0090-0036. Artikkelin verkkoversio.
  76. FG Hopkins: The analyst and the medical man. The Analyst, 1906, 31. vsk, nro 369, s. 385b. doi:10.1039/an906310385b. ISSN 0003-2654. Artikkelin verkkoversio.
  77. AW Norman: The history of the discovery of vitamin D and its daughter steroid hormone. Annals of Nutrition and Metabolism, 2012, 61. vsk, nro 3, s. 199–206. PubMed:23183289. doi:10.1159/000343104. ISSN 0250-6807. Artikkelin verkkoversio.
  78. E Mellanby: An experimental investigation on rickets. Lancet, 1919, 193. vsk, nro 4985, s. 407–412. PubMed:2520279. doi:10.1016/S0140-6736(01)25465-8. ISSN 0140-6736. Artikkelin verkkoversio.
  79. HF DeLuca: History of the discovery of vitamin D and its active metabolites. BoneKEy Reports, 2014, 3. vsk, nro 479. PubMed:24466410. doi:10.1038/bonekey.2013.213. ISSN 2047-6396. Artikkelin verkkoversio.
  80. EV McCollum et al: Studies on experimental rickets XXI. An experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. Journal of Biological Chemistry, 1922, 53. vsk, nro 2, s. 293–312. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  81. K Huldschinsky: Heilung von rachitis durch künstliche höhensonne. Deutsche Medizinische Wochenschrift, 1919, 45. vsk, nro 26, s. 712–713. doi:10.1055/s-0028-1137830. ISSN 0012-0472. Artikkelin verkkoversio. (Arkistoitu – Internet Archive)
  82. EB Hart, H Steenbock: The influence of function on the lime requirements of animals. Journal of Biological Chemistry, 1913, 14. vsk, nro 2, s. 59–73. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  83. H Steenbock: The induction of growth promoting and calcifying properties in a ration by exposure to light. Science, 1924, 60. vsk, nro 1549, s. 224–225. PubMed:17773313. doi:10.1126/science.60.1549.224. ISSN 0036-8075. Artikkelin verkkoversio.
  84. CA Hoppert, MT Nelson, A Black, H Steenbock: Fat-soluble vitamins XXIII. The induction of growth-promoting and calcifying properties in fats and their unsaponifiable constituents by exposure to light. Journal of Biological Chemistry, 1925, 64. vsk, nro 2, s. 263–298. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  85. FA Askew et al: A crystalline antirachitic substance. Proceedings of the Royal Society B, 1.6.1931, 108. vsk, nro 757, s. 340–359. doi:10.1098/rspb.1931.0044. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  86. A Windaus et al: Über das krystallisierte vitamin D2. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1932, 492. vsk, nro 1, s. 226–241. doi:10.1002/jlac.19324920111. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  87. A Windaus, A Lüttringhaus, M Deppe: Über das krystallisierte vitamin D1. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1931, 489. vsk, nro 1, s. 252–269. doi:10.1002/jlac.19314890114. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  88. A Windaus, F Schenck, FT Werder: Über das antirachitisch wirksame bestrahlungsprodukt ans 7-dehydro-cholesterin. Hoppe-Seyler´s Zeitschrift für physiologische Chemie, 1936, 241. vsk, nro 1–3, s. 100–103. doi:10.1515/bchm2.1936.241.1-3.100. ISSN 1437-4315. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)

    Aiheesta muualla
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.