Minbizi

Zelularen zatiketa prozesuan zehar, zelulak txekeo sistema bat du honen bikoizketa ingurune egokian eta DNA eta organulu guztiak bikoiztu direnean ematen dela ziurtatzeko: ziklo zelularraren kontrol-sistema edo «checkpoint» sistema.

Kontrol-puntua edo txekeo-puntua ziklo zelularraren etapa bat da, non zelulak barne eta kanpo seinaleak aztertzen dituen eta zatiketarekin jarraitu ahal duen edo ez erabakitzen duen. Txekeo sistema hau ziklo zelularraren momentu jakinetan jartzen da martxan. Hiru txekeo-puntu garrantzitsuenak honakoak dira:

• G1 txekeo-puntua: zelulak ingurugiroa ugalpenerako egokia den ala ez baieztatzen du S fasearekin hasi baino lehen. S fasean, DNA erreplikatzeko energia asko behar da. Hortaz, zelulak zenbait galdera egiten dizkio bere buruari fase horretan sartu baino lehen:
  • «Inguruneko baldintzak egokiak al dira erreplikazioarekin hasteko?»;
  • «Elikagai eta energia-erreserba nahikoak al daude?»
  • «Tenperatura egokia al dago?».

Erantzuna baiezkoa bada, zelula S fasean sartuko da. Erantzuna ezezkoa bada, ordea, zelulak bi aukera ditu:

1. G1 fasea luzatzea baldintzak egokitu arte.
2. Egoera hori luzerako bada, G0 fasean sartzea. Fase hau latentzia fase bat da, non zelula geldirik dagoen. Metabolismoa gelditu egiten da, eta ez da zatiketa zelularra ematen; zelula zain gelditzen da.

• G2 txekeo-puntua: S fasean eman den erreplikazioa ongi eman dela frogatzen du zelulak puntu honetan, eta, akatsak badaude, hauek zuzentzen saiatzen da. Txekeo-puntu hau mitosian sartu baino lehen ematen da, eta hurrengo galderak aztertzen dira:
  • «DNA ongi erreplikatu al da?»
  • «Behin bakarrik erreplikatu da?»
  • «Mutaziorik gabe?».

Erantzuna baiezkoa bada, zelula mitosiarekin hasiko da. Erantzuna ezezkoa bada, kasu honetan, zelulak apoptosira bideratuko du bere burua. Apoptosia zelula heriotzera bideratzen duen mekanismo programatua da.

G1 fasean dagoenean, zelulak itxoin dezake material genetikoa oraindik integroa delako. Baina G2 fasean akatsen bat badago, oinarrizko materiala zuzena ez dela esan nahi du, eta, zelulak zatiketarekin jarraitzen badu, akats hori sortuko diren bi zelula-alabei transmitituko zaie. Hori dela eta, puntu honetan zelulak bere burua suntsitzen du kaltetutako DNA ekiditeko.

• M txekeo-puntua: M fasean zehar ematen da. Hemen, zelulak kromosoma pareak ardatz mitotikoari lotuak daudela ziurtatzen du honek kromosoma pareak banatu eta zelula berrietarantz bultzarazi baino lehen.
  • «Kromosomak modu egokian lotuta al daude ardatz mitotikoari?»

Erantzuna baiezkoa bada, zelulak zatiketarekin jarraituko du. Erantzuna ezezkoa bada, berriz, apoptosia burutuko du.

Beraz, txekeo-puntu hauetan arazorik detektatzen bada, zelula osasuntsuek zatitzeari utziko diote baldintzak zuzendu arte. Minbizi-zelulek, aldiz, ez diete arau hauei kasurik egiten, eta hazten, eta zatitzen jarraituko dute.

Zelulen gehiengoa ez da zatitzen ari momentu oro; beren funtzioak betetzen jarduten dute. Portzentaia txiki bat soilik ari da prozesu hori pairatzen. Zelulak, kanpoko seinaleei erantzuteko zatitzen dira; seinale hauek jasotzerakoan, zatiketa zelularraren gene arduradunak aktibatu egiten dira, eta zelula zatitzen hasten da.

Zelulak, gainera, beren ingurunea sentitzeko eta aldaketei erantzuteko gai dira. Adibidez, zelula batek beste zelula batzuez inguratuta dagoela sentitzen duenean, zatitzeari uzten dio. Horrela, zelulak hazi egiten dira beharrezkoa denean, baina gelditu egiten dira beren betebeharra betetakoan.

Minbizi zelulek, aldiz, ez diote zatitzeari uzten beste zelulekin kontaktuan daudenean. Zelula horiek, inguratuta daudenean ere, hazten jarraitzen dute. Ondorioz, zelulak masa kontzentratu batean pilatzen joaten dira tumorea eratu arte.

Zatiketa zelularra ez da zelula osasuntsuen modu berean ematen minbizi-zeluletan, hauen ezaugarriak direla eta.

• Ez dute kanpo seinale egoki baten beharrik zatitzeko.
• Ez dute kontaktuzko inhibizioa sentitzen. Zelula osasuntsuak beste zelulez inguratuta daudela ohartzeko gai dira, baina minbizi-zelulek ez dute seinale hori jasotzen.
• Seinale apoptosikoak inhibituak dituzte.
• Ez die immunitate-sistemaren erasoak eragiten.
• Ez diote gelditzeko aginduari erantzuten. Zelula osasuntsuek kalte genetiko baten aurrean zatitzeari uzten dioten bitartean, zelula-tumoralek ugaltzen jarraitzen dute. Ondorioz, zelula alabek DNA kaltetua izango dute, eta kromosoma kopuru anormal bat edukitzera ere irits daitezke, eta, hala, ezingo dituzte beraien funtzioak modu egokian bete. Modu horretan, zelula amaren kalte genetiko hori etengabe transmititua izango da DNA kaltetuta izango duten gero eta zelula gehiago sortuz.

Kontrolik gabeko zatiketa zelularrak zelula-tumoralak sortzeko aukera handitzen du. Izan ere, zelulak etengabe ugaltzen dira kalte genetikoen presentzian ere. Gainera, bikoizketa prozesuan kontrolik ez egotean, zelulek denbora gutxiago behar dute ziklo zelularra osatzeko, eta, ondorioz, azkarrago bikoizten dira.

Protoonkogene batek mutazio bat pairatzen duenean, bere berezko funtzioa galtzen du: ugalketa eta hazkunde zelularra kontrolatzea, hain zuzen ere. Mutazioa jasan duen protoonkogeneari onkogene deitzen zaio.

Hori gertatzen denean, ugalketaren kontrola galtzen da. Izan ere, onkogeneek zatiketa zelularra azeleratzen dute. Hau da, onkogeneek modu dominantean jokatzen dute zatiketa zelularra bultzatuz.

Horrek zelula-tumoralak sortzeko aukera handitu egiten du, eta, zelula-tumoral asko sortuz gero, horiek elkarrekin pilatu daitezke tumore bat osatuz.

Onkogeneen produktuak onkoproteinak dira. Horiek, inolako agindurik gabe, hazteko beharrezkoak dituen nutrienteak edo baliabideak lortzen laguntzen diote zelulari modu horretan kontrolik gabeko ugalketa bultzatuz.

Gene supresoreek modu atzerakorrean jokatzen dute; hau da, zelularen gehiegizko ugalketa eragozten edo frenatzen dute.

Gene mota horren adibide bat p53 proteina kodifikatzen duen genea da. Proteina horrek lotura sendoa du minbiziarekin; izan ere, minbizi mota eta kasu gehienetan, proteina honetan kalteak zeudela ikusi da. Proteina hau oso aztertua izan da minbiziaren prebentzioan berebiziko garrantzia duen funtzio bat betetzen duelako: zelulak apoptosira bideratzea.

Apoptosia zelulak hiltzeko bide programatua da, organismoak berak eragindakoa. Honen bidez, posible da kaltetutako zelulak hiltzea minbizia bezalako gaixotasunak sahiestuz.

Gene supresoreek kodifikatzen dituzten proteinek hainbat funtzio betetzen dituzte:

• Ziklo zelularra eten DNAn kalte bat detektatzerakoan;
• DNAren konponketarako entzimak aktibatu kalteak konpontzeko;
• Apoptosiaren aktibazioa.

Gene hauek mutazioren bat jasaten dutenean, ordea, euren funtzioa galtzen dute, hots, ez dute gehiegizko ugalketa eragozten. Akatsa duen p53 proteina batek zelula kaltetuak hedatzea ahalbidetzen du, horren ondorioa minbizia garatzeko aukerak ugaritzea izanik.

Giza tumoreen % 50ak (esaterako, p53 proteinan) mutazioak dituela ikusi da.[3]

Onkogeneek aski dute mutazio bakar bat beren funtzioa galtzeko eta, ondorioz, gehiegizko ugalketa bultzatzeko. Gene supresoreen kasuan, aldiz, mutazio bakarrak ez du efekturik eragiten genearen kopia batengan. Mutazio bat bakarrik pairatzen badute, zelulak bere funtzionamendu normalarekin jarraitzen du bigarren mutazio bat jasan arte. Bi mutazio inaktibatzailek gene supresorearen funtzioa ezabatzen dute.[4]

Tumore guztiek, onberak eta gaiztoak, oinarrizko bi osagai dituzte beren egituran: Tumorea bera osatzen duten eta parenkima osatzen duten ugaltzen diren zelulak; haren euskarria den estroma, ehun konektiboz eta odol hodiez osatua, azken hau tumore ez diren ehunez osatuta eta eraketa tumoreak berak eragindakoa. Nomenklatura onkologikoa osagai parenkimatikoan oinarritzen da. Bi sailkapen-irizpide erabiltzen dira: eratorritako ehuna eta izaera onbera edo gaiztoa.

Tumoreen % 90 zelula epitelialek sortzen dituzte, kartzinoma izenekoak. Konektibo edo muskulu-ehuneko zeluletatik eratorritako sarkomak. Leuzemiak, linfomak eta mielomak odol-zeluletatik sortuak, eta neuroblastomak eta gliomak nerbio-sistemako zeluletatik eratorritakoak[7].

Bi motatako tumoreak aurki ditzakegu:

Tumore onbera eta tumore gaiztoa. Minbizia eragiten duen tumorea tumore gaiztoa da. Zenbait desberdintasun daude bien artean:

Onbera:

• Zelula hauek hazten ari diren organoen zelulen itxura bera daukate.
• Normalean, astiro hazten dira. Mitosi gutxi eta ohikoak egiten dituzte.
• Dauden organoan bikoizten dira, baina ez dute beste organorik erasotzen.
• Ez da metastasirik sortzen.

Gaiztoa:

• Ez dute dauden organo edo ehunen itxura bera.
• Hazkunde abiadura desberdinak dituzte: mitosi ugari eta arraroak.
• Alboko ehunak erasotzen dituzte.
• Metastasia dago: zelula batzuk jatorriko lekutik, kapilarren bidez, gorputzeko beste leku batera doaz bertako organoak edo ehunak erasotuz; berez, honexeri deitzen zaio, orokorrean, minbizira.

Tumore gaiztoa zenbait ekintzen ondoren sortzen da:

• Hasierako aldia: gene batzuen bidez lehenengo tumorearen hazkuntza gertatzen da. Horrela tumore hau:
  • Handitzen jarraituko du nahiz eta beste zelula batekin kontaktuan egon.
  • Ez da hazkuntza faktoreen menpe egongo.
  • Hipoxiari aurre egingo dio: tumorea hazten den heinean, erdiko zelulei ez zaie hainbeste oxigenorik ailegatuko, eta hipoxikoak bihurtuko dira.

• Aurreratze edo progresio aldia:
  • Zelula hauek tumoretik askatuko dira. Mugitzen hasiko dira ondoko ehunak erasotuz.
  • Hasierako kapilarretatik beste kapilar batzuk sortuko dituzte leku gehiagotara iristeko. Horrela, era berean, oxigenoa eta mantenugai gehiago hartzeko gai izango dira.
  • Organo berrietara ailegatzean, kapilarren bidez sartzen dira bertan. Giro berrira ohituko dira, eta hazten hasiko dira berriro.

Horrela, metastasiaren bidez, gorputz osotik heda daiteke minbizira, kontrolik gabe. Horregatik, sendatzeko aukera gehiago ematen diote beti tumorea azkar aurkitzen diotenari.

• Neoplasia. Bere sustrai etimologikoen arabera, ehun eratu berria esan nahi du. Neoplasia, oro har, tumore gaiztoetan aplikatzen da (portaera errebeldea duten zelulen ugalketa); horregatik, minbiziaren sinonimo gisa erabili ohi da mediku hizkuntzan. Hala ere, terminoa generikoki erabil daiteke, non besterik gabe tumore esan nahi duen: onbera zein gaiztoa[8].
• Tumorea. Hasieran, tumore terminoa organo edo ehun baten tumefakzioari, hanturari, bulto edo tamainaren handitze lokalari aplikatzen zitzaion. Kontzeptua oraindik ere aplikatzen da hanturaren lau seinale kardinalak tumorea, mina, beroa eta gorritasuna direla esaten denean. Denborarekin, tumore hitzaren esanahi ez-neoplasikoa ahaztu egin zen, eta, orain, terminoa neoplasiaren baliokidea edo sinonimoa da; Horregatik, tumore onberak eta gaiztoak daudela esaten da[8]. Hitza erabili ohi ez den arren, kankro terminoa, latinezko cancer-etik (-cri) eratorria ere, tumore edo minbiziaren sinonimoa ere bada; hori da, esaterako, Portugalgo portugesez edo italieraz ohikoa den hitza.​

• Minbizia. Minbizi hitza latinetik dator, eta, grezierazko karkinos (καρκίνος) hitza moduan, karramarroa esan nahi du. Izena dator minbizi-mota batzuek forma anitzetan aurrera egiten dutelako, ehun osasuntsura atxikitzen diren adarrekin eta itsas karramarroaren antzeko egoskorkeria eta formarekin. Batzuetan, neoplasia eta tumore terminoen sinonimotzat hartzen da. Hala ere, minbizia beti da neoplasia edo tumore gaiztoa[8].
• Onkologia. Onkologia terminoa grezierazko onkos"-etik dator, tumorea. Tumoreak edo neoplasiak, batez ere gaiztoak, aztertzen dituen osasun diziplina da[8].
  

Agente kantzerigenoak ADN zelularrean alterazio genetikoa eragiten du.

Zelula, onkogeneen aktibazio progresibo eta independentegatik, minbizi zelula bihurtzen da.

Progresio tumorala ondoko prozesu hauen bidez gauzatzen da:

• inguruko zelula edo organoen inbasioa
• eskualdeko gongoil linfatikoen inbasioa
• odoleko transmisioa.

Honela, zelula minbizidunek toki urrunetan tumore berriak sortzen dituzte metastasiarengatik.

Minbizia gorputzean zehar metastasiaren bidez hedatu egiten da. Metastasia, modu laburrean, minbizi zelulak gorputzean zehar migratzearen prozesua da.

Prozesua gertatzeko, minbizi zelulek beren zitoeskeletoa berregituratu egiten dute, eta beste zelula batzuei lotzen zaizkie beren mintz-plasmatikoaren gainazalean dituzten proteina batzuek erabiliz. Hau egin ondoren, zelula hauek gorputzetik higitzen hasten dira pasatu ezin duten blokeo bat aurkitzen duten arte. Maiz, glikoproteinez eta proteinez osaturiko mintz basal bat izaten da, ehunak biltzen dituena. Honi aurre egiteko, zelulek entzima digestibo batzuk jariatzen dituzte, mintz basala degradatu egiten dutenak. Blokeo hauek pasatu ondoren, gorputzaren bidez higitzeko modu desberdinak dituzte zelulek, adibidez, odol-zirkulaziotik.

Odol-zirkulazioan sartzen direnean, normalean, honen bidez garraiatzen dira ehun berri batera iristen diren arte, eta, momentu horretan, tumore berri bat sortzen hasten dira[15].

Immunitate-sistemak parte hartzen du minbiziaren prebentzioan. Minbiziaren aurka 3 immunoterapia bereiz daitezke:

• pasiboa: tumore zelulen antigorputz espezifikoen erabileran oinarritzen da
• aktiboa: txerto antitumoralak ematean datza
• egokituak: T linfozitoak aktibatzen dira laborategian, gero linfozito aktibatu horiek –minbizidun zelulei eraso egingo dietenak– gaixoari injektatzen dira.

Baheketa, itxuraz horren agerpenik erakusten ez duten pertsona osasuntsuetan gaixotasun baten zantzuak hautematean datza, hasierako faseetan, sendabidea lortzeko aukera gehiago dagoenean, tratatzeko helburuarekin. Onkologia arloan frogatu da baheketa egitea baliagarria dela bularreko minbizia, umetoki-lepoko minbizia eta kolon eta ondesteko minbizia detektatzeko. Hala ere, gaur egun, ez da gomendagarria beste minbizi mota batzuetarako, hala nola biriketako minbizia eta pankreako minbizia, ezin izan baita pazienteen biziraupena hobetu[26].​ ​* Umetoki-lepoko minbizia. Gomendagarria da 25 urtetik aurrera emakume guztiei Pap test edo zerbikal-zitologia egitea, edo sexu harremanak hasi eta hiru urtera. Proba urtero errepikatzea komeni da, eta lehenengo bi emaitzak negatiboak badira, hiru urtean behin egin 65 urte arte[27].

• Bularreko minbizia. Baheketa mamografien bidez egiten da. Oro har, bi urtean behin 50 eta 70 artean gutxi gorabehera. Egoera berezi batzuetan, hala nola bularreko minbizia garatzeko arriskua areagotzen duten nahaste genetikoetan, probak adin goiztiarrean eta maizago egin daitezke[28]. Komunitate zientifikoan, mamografia erabiliz bularreko minbiziaren baheketak baliagarri izateari buruz, desadostasunak daude. 2011ko Cochrane-ren azterketa batek egungo baheketa-teknikekin ez dagoela desberdintasun argirik biziraupen-tasan ondorioztatu zuen[29].
• ​Koloneko minbizia. Adostasun orokorrik ez dagoen arren, gomendagarria da kolitis ultzeraduna, Crohn gaitza edo minbizia agertzea ahalbidetzen duen beste gaixotasun bat duten 50 urtetik gorako pertsonentzat, baita lehendik diagnostikatuta dauden pazienteen senide zuzenentzat ere. Gorotz-ezkutuko odol-azterketa baten bidez egiten da, eta, hura positiboa bada, kolonoskopia egiten da. Batzuetan, kolonoskopia zuzenean egiten da[30].
• Urdaileko minbizia. Gastroskopia eginez, sabeleko minbiziaren baheketa ez da erabilgarria izan populazio orokorrean aplikatzen denean. Hala ere, arrisku-talde jakin batzuetan erabilgarria izan daiteke, hala nola kaltetutako pazienteen lehen graduko senideetan edo tumore horren intzidentzia handia dagoen herrialdeetan, hala nola Japonian[31].