Mendelen legeak

Beste edozein espezialitate medikotan bezala, genetikan garrantzi handia hartzen du gaixo dagoen gizabanakoaren eta haren senideen galdeketak, baina, horrez gain, ezinbestekoa da eragindako gizabanakoen eta ustez osasuntsuak direnen arteko senidetasun-loturak ezartzea. Horregatik, zuhaitz genealogiko edo pedigree erabiltzen da. Honen bidez, nazioartean ezagunak diren sinboloen bidez deskribatzen dira familia baten osaera, gizabanako osasuntsu eta gaixoak, baita ere abortuen kopurua, hildakoak eta abar ere.

Ezaugarri (edo gaixotasun) jakin bat sortzen duen genea gurasoetako bakar batean egonda ere ondorengoan agertzen denean, gainartzaile deitzen zaio, eta jariatzen den leinuetan zuhaitz genealogiko bat erakusten da, non, erregela gisa, hainbat banakok adierazten duten eta kaltetuek ere guraso kaltetu bat duten. Hala ere, aldeak daude genea autosoma batean edo X kromosoma batean dagoen.

Herentzia autosomiko gainartzailean honako egitate hauek betetzen dira:

• Kaltetutako hainbat pertsona.
• Kaltetuak kaltetuen seme-alabak dira.
• Berdin eragiten die gizonei eta emakumeei.
• Arau gisa, afektatu baten ondorengotzaren erdiak heredatzen du afekzioa.
• Gizaki osasuntsuek seme-alaba osasuntsuak dituzte.
• Kaltetutako gizonak gizonen seme-alabak dira ( gene hau X kromosoman kokatuta egoteko probabilitatea kentzen duena, gizonezkoetan amatik datorrena).
• Patroiak itxura bertikala du.

Kasu horretan, kaltetutako banakoek heterozigotikoak izaten dira, eta % 50eko probabilitatea dago ugalketa-ahalegin bakoitzean ondorengoak gaixotasuna izateko, sexua edozein izanda ere.

X kromosomari lotutako herentzia gainartzailean, genea gainartzailea izan arren, X kromosoman badago, zuhaitz genealogikoak desberdintasun batzuk erakusten ditu gainartzailea den herentzia autosomikoarekin alderatuta:

• Kaltetuak normalean kaltetuen seme-alabak izan arren, eta ondorengoen erdiak afekzioa badu ere, ezin ditugu aitaren afekzioa oinordetzan jaso duen gizonik identifikatu, hau da, ez dago gizonen arteko transmisiorik, gurasoek seme-alabei Y kromosoma ematen dietelako.
• Era berean, deigarria da kaltetutako emakumeak nagusi direla, izan ere, horiek amaren edo aitaren genea heredatu dezakete, gizonek, aldiz, amarengandik bakarrik eskuratzen dute genea.
• Kaltetutako emakume bat, bere oinordetzaren %50 kaltetuta izango du, aldiz, gizonek, bere oinordetzaren emakumeen % 100 kaltetuta izango da, eta gizonen % 0 kaltetuta izango da

Afekzioa eragiten duen genea errezesiboa denean, normalean, kaltetuen kopurua askoz txikiagoa da eta bikote baten ondorengoetara mugatzen da, baina nabariagoa da transmisioan dagoen aldea, mutazioaren arabera, autosoma batean edo X kromosoman kokatuta dagoen.

Herentzia autosomiko errezesiboan deigarria da aurrekaririk ez duten bi familien ondorengoak kaltetuta egotea. Hau gertatzen da, indibiduo honen bi guraso heterozigotikoak direnean mutaziorako, eta hau, errezesiboa izateagatik, ez da adierazten, gainartzailea den alelo normal bat existitzen delako, baina, Mendelen legeen arabera, haurdunaldi bakoitzean % 25 dago, bi gurasoek alelo mutatua transmititzeko, gizabanako berriaren sexua alde batera utziz. Eskuarki ezkontza baten ondorengotzan agertzen denez, bere patroia horizontala dela esaten da. Aipatu beharreko beste alderdi bat da, odol-ahaidetasuna dagoenean, handitu egiten dela horrelako gaixotasunak agertzeko probabilitatea, bi gurasoek partekatzen baitute beren genomaren zati bat, beren arteko ahaidetasun-mailarekiko proportzionala.

X kromosomari lotutako herentzia errezesiboan argi dago kaltetutako gizabanako guztiak sexu maskulinokoak direla; hori justifikatzen da, emakumeak bi X dituelako eta gene errezesibo delako, alelo gainartzaile arruntak haren adierazpena eragozten duelako, eta gizon hemizigotikoak, mutazioa badu, adierazi egingo duelako. Halaber, ikusi da kaltetutako bi gizonen artean emakume bat dagoela, mutazioa duena. Mutazioa daraman gurasoaren sexuaren araberakoa izango da kaltetutako ondorengotza izateko probabilitatea:

• Gaixo dagoen gizon batek % 100 alaba eramaileak izango ditu eta % 100 seme-alaba osasuntsuak.
• Emakume eramaile batek, alaba eramaileen % 50 eta seme-alaba gaixoen % 50 izango ditu.

Esaten du, bi linea puru gurutzatzen badira karaktere zehatz baterako, lehen belaunaldiko ondorengo guztiak berdinak izango direla beraien artean, fenotipo eta genotipoaz hitz egitean, eta guraso baten fenotipo berdina izango dute(genotipo gainartzailearena), gurutzamenduaren norabidea kontuan hartu gabe. Letra maiuskulekin jarrita gainartzaileak (A=horia) eta minuskulekin errezesiboak (a=berdea), horrela izango litzateke: AA x aa= Aa, Aa, Aa, Aa. Hau da, ezaugarri bakoitzarentzat faktore batzuk daude, gametoak eratzen direnean banandu egiten direnak eta ernalketa gertatzen denean berriz elkartzen direnak.

Lege honek esaten du, gametoen sorkuntza bitartean, bikote bakoitzeko alelo batek aldentzen dela bestetik, filial gametoaren osaera genetikoa zehazteko. Oso ohikoa da hibridazioaren posibilitateak irudikatzea Punnetten koadroaren bitartez.

Mendelek lege hau lortu zuen indibiduo heterozigotikoen barietate ezberdinak gurutzatzean (diploideak eta barietate aleliko bereko bi aldaerekin: Aa), honekin, bere saiakuntzetan, ikusi zuen ilar hori asko eta berde gutziago lortzen zituela (3/4 horiak ziren eta 1/4 berde), hau da, Aa x Aa=AA, Aa, Aa, aa.

Gaur egungo interpretazioaren arabera, bi aleloak, ezaugarri bakoitzerako kodifikatzen dutenak, aldendutak dira gametoen eraketan banaketa meiotiko batean. Honek esan nahi du, gameto bakoitzak alelo bakarra izango duela gen bakoitzerako. Hau baimentzen die gurasoei aleloak konbinatzea ondorengoan, birkonbinazio genetikoa lortzeko.

Ezaugarri bakoitzerako, organismo batek bi alelo heredatzen ditu, hau da, guraso bakoitzetik bat. Honek esa nahi du, zelula somatikoetan alelo bat aitarengandik datorrela eta bestea amarengandik. Hauek heterozigotikoak edo homozigotikoak izan daitezke.

Mendelek esan zuen: "Orain argi da hibridoek bataren edo bestearen ezaugarri bereizgarridun haziak sortzen dituztela, eta haietatik erdiek garatzen dutela izaera hibridoa, beste erdia egonkor mantentzen den bitartean eta azken horiek ezaugarri gainartzaile eta errezesiboak kopuru berean jasotzen dituztelarik."

Mendelek, ezaugarri ezberdinak, forma askean heredatuak direla ondorioztatu zuen, ez dago euren artean erlaziorik, eta, beraz, ezaugarri baten herentzia-patroiak ez du beste baten herentzia-patroian eraginik izango. Soilik lotuta ez dauden geneetan betetzen da (hau da, kromosoma ezberdinetan daudenak) edo kromosoma berean daudenak baino oso urrun. Kasu honetan, ondorengotza proportzioak jarraitzen dituzte. Letrekin irudikatuz, bi ezaugarriko gurasoetatik AALL eta aall (non letra bakoitzak ezaugarri bat eta maiuskulaz edo minuskulaz nagusitasuna adierazten duen), arraza garbien gurutzaketagatik (1. Legea), bi ezaugarriri aplikatuta, honako gameto hauek aterako lirateke: AL x al = AL, Al, aL, al.

Gameto hauek gurutzatzean hau lortzen da: AALL, AALl, AAlL, AAll, AaLL, AaLl, AalL, Aall, aALL, aALl, aAlL, aAll, aaLL, aaLl, aalL, aall.

Konklusio bezala, 9 "A" eta "L" gainartzailekin daude, 3 "a" eta "L", 3 "A" eta "l", eta 1 gene errezesiboekin, hau da, "aall".

Mendelek esan zuen: "Beraz, zalantzarik ez da frogetan kontuan harturiko karaktere guztiei aplika dakiekeela hibridoen desendentziaren printzipioa, zeinetan oinarrizko karaktere ezberdin ugari konbinatzen baitira, konbinazio sorta baten aldagaiak barne hartzen baititu eta hau karaktere diferentzialen bikote bakoitzaren garapen serieen elkartea baita."

Kromosoma sexual bikoteari lotutako herentzia da. X kromosomak gene ugari eramaten ditu, aldiz, Y kromosomak bakar batzuk darama eta gehienak maskulinitatearekin lotutak daude. X kromosoma bi sexuetarako komuna da, baina bakarrik maskulinoa Y kromosoma dauka.

Sexura mugatutako herentzietan gene-mutazioak kromosoma autosomikoekin konprometituta egon daitezke, eta kromosoma horien adierazpena ugal-aparatu maskulino edo femeninoko organoetan baino ez da gertatzen. Adibide bat, zeharkako septum baginal akatsa da, herentzia autosomiko errezesibokoa, edo 5 α erreduktasaren urritasuna, testosterona dihidrotestosterona bihurtzen duena, kanpoko genital maskulinoen bereizketan eragiten duena, eta, beraz, haren gabeziak genital femeninoak simulatzen ditu haurra jaiotzen denean.

Mutazio batek sexuarengandik eraginda egon dezake, arrak eta emeak bereizten dituen metabolismo endokrinoaren eraginez. Adibidez, gizakiengan, burusoiltasuna autosomiko gainartzaile gisa adierazten den gene baten ondorioa da; hala ere, gene horren segregazioa dagoen familia batean, gizonek bakarrik dute burusoiltasuna, eta emakumeek menopausiaren ondoren izango dute ilerik eskasena. Beste adibide bat glukokortikoideen metabolismoan esku hartzen duen 21 hidroxilasa entzimaren urritasuna izan daiteke. Entzima hori ez dagoenean, glukokortikoideen sintesia testosterona eratzera bideratzen da, eta hormona hori konprometituta dago gizonaren kanpo-genitalen enbriogenesian; beraz, fetu eme baten garapenean ezohiko presentzia izateak genital femeninoen maskulinizazioa eragiten du, eta feto maskulino baten kasuan, berriz, ezaugarri maskulinoen garapena soilik areagotzen du. Horrelako anormaltasun batek, jaioberriaren genitalen azterketan oinarritutako neskato batengan mutiko batengan baino diagnostiko kliniko azkarragoa susmatzea ahalbidetuko du.

X kromosoma bakarra dutenez, sexu maskulinoko banakoei ezin zaie "homozigoto" edo "heterozigoto" terminoak aplikatu kromosoma horretan kokatuta dauden eta Y kromosoman ez dauden geneei. Izaera gainartzailea edo errezesiboa adierazten duten geneak izanda ere, X kromosoman kokatuta badaude, gizonek beti adieraziko dute eta hura daraman gizabanakoari homozigoto deitzen zaio.

Aurrekotik ondorioztatzen da, emeek kromosoma sexual mota bakarra dutenez, X, bere gametoak beti izango dute 22+X dotazio kromosomikoa, eta maskulinoek, berriz, X bat eraman dezakete, banako femenino bat sortuz (XX), edo Y bat eta, beraz, banako maskulino bat sortuz (XY). Horregatik esaten da emakumeak homogametikoak direla (haien gameto guztiek osaera bera dute) eta gizonak heterogametikoak direla (22+x eta 22+Y gametoak dituzte).

Intsektuetan, Drosophila espeziean ikusi den bezala, dosien konpentsatzaile gisa jarduten duen gene baten existentzia aurkitu zen, dosi bakarrean dagoenean (arretan gertatzen den bezala), X kromosomaren geneen adierazpena aktibatzen du. Ugaztunetan ez da aurkitu funtzio baliokideko generik.

X kromosomen lionizazioa edo inaktibazioa gertatzen da, Y kromosomak ez bezala, X kromosomak produktu garrantzitsuak kodifikatzen dituzten gene aktiboen kopuru handia duelako, koagulazioaren VIII faktorea bezalakoak. Pentsa liteke, beraz, emeek bi X badituzte kromosoma horretan dauden geneen produktu edo entzima bikoitza izan behar dutela sexu maskulinoko banakoekin konparatuz, baina hori ez da horrela gertatzen.

Ugaztunetan ikusi da sexu femeninoko zelula somatikoetan (44+XX) bi X kromosometako bakar bat dela aktiboa. Bestea ez dago aktibo, eta interfasekan dauden zeluletan agertzen da, kolore handiko gorputz trinko bat bezala, nukleoaren periferian inaktibatzen dena eta bilgarri nuklearrari atxikitzen zaiona, eta Barr gorputza izena jasotzen duena. X kromosomaren inaktibazioa morula egoeran gertatzen da, fertilizazioaren ondorengo hirugarren egunaren inguruan, eta enbrioia sortuko duten barne zelulen masan osatzen da, enbrioia garatuko den lehen astearen amaieran. Inaktibatuko den X kromosomaren hautaketa, normalean ausazkoa den fenomeno bat da, ernalketa gertatzen denean X kromosoma bakoitzak amaren eta aitaren jatorria duela kontuan hartuta, zelula batzuetan amaren X (Xm) inaktibatuko da eta beste batzuetan aitaren X (Xp). X kromosometako bat inaktibatzen denean, ondorengo zelulek X kromosoma inaktibo bera mantenduko dute eta klon zelularra (Xm) edo (Xp) aktibo bat sortuko da. Hau da, inaktibazioaren hasieran, ausaz gertatzen da; lehenik, bi X horietako edozein inaktibatzen da ausaz, dela amarengandik dela aitarengandik oinordetutakoa; baina, behin gertatutakoan, X kromosoma bera mantentzen da, klonaren lehen zelulan inaktibatu zena, eta hortik eratortzen diren zelulek, hazkuntza- eta garapen-prozesuan zehar, aurrerantzean X kromosoma bera inaktibatuta mantenduko dute.

X kromosomaren inaktibazioa (desaktibazioa) XIST geneak zehazten du. Gene hau lehentasunezko metilazio-mekanismo baten bidez funtzionatzen duen inaktibazioaren transkripzio espezifikoan sartuta dago. Horrek esan nahi du, genoma femeninoaren X kromosometan egitura-alteraziorik ez badago, inaktibazioa ausaz gertatu behar dela, baina X kromosometako baten funtzioan konpromiso handia duen alterazioren bat balego, aktibazio hori ez litzateke guztiz ausazkoa izango. XIST genearen "locusa" Xq13.3an dago.

Xren inaktibazioak ondorio genetikoak eta klinikoak eragiten ditu:

• Dosien konpentsazioa: gene-produktuen dosia hemizigotikoarekin berdintzen du X kromosoman kokatutako geneentzat, eta zehazten proteina-kontzentrazio antzekoak egotea bi sexuetan, X kromosomari lotutako geneentzat.
• Aldaketak eme heterozigoen mutazioen adierazpenean: adibidez, A edo B hemofiliaren eramaileak diren emeetan sintoma larriak edo ez hain larriak egotea, Duchenne muskulu-distrofia, Xri lotutako retininiar distrofia errezesiboak.
• Organo femeninoek mosaikoak bezala jokatzen dute. Fenomeno hau, alelo bat agertzen den eremuetan (amaren X-tik datorrena) eta beste alelo bat agertzen den beste eremu batzuetan ager daiteke. Felino eme batzuen ilajearen kolorea bezalako fenomenoetan ikusten da, hala, hiru koloreko felinoak emeak dira, eta bi kolorekoak arrak; X-ri lotutako begietako albinismo errezesiboan, edo Duchenne distrofia muskularrerako eme heterozikoengan distrofina detektatzeko test immunohistokimikoan.

Penetrantzia, banakoen-populazio baten barruan guztiaren edo ezerraren adierazpen zehaztua aipatzeko erabiltzen den hitza da. Mutazioa banako eramaileen edo heterozigotikoen % 100 baino gutxiagotan adierazten bada, mutazioak penetrantzia txikia duela esaten da, eta familian aztertzen den izaera edo gaixotasunerako itxuraz "osasuntsua" den gizabanako horrek bere ondorengoei transmititu diezaiekeela mutazioa, eta horiek akatsa adieraz dezaketela. Dirudienez, mutazio horren eta genomaren beste gene batzuen arteko erlazioaren efektua da penetrantzia murriztua, zeinekin zeluletako batean elkarreragiten ari baita.

Adierazkortasuna fenotipoan agertzen den zorroztasun-maila adierazteko erabiltzen da. Termino klinikoetan, grabitatearen sinonimoa da. Gene baten adierazpena, geneak genomarekin duen harremanaren araberakoa da, baina baita genoma-giroa harremanaren araberakoa. Mailaketa fenotipiko hauei erreferentzia egiteko genearen edo mutazioaren adierazkortasun aldakorra terminoa erabiltzen da.

Gene baten pleiotropia edo efektu pleiotropikoa terminoarekin, mutazio soil baten bidez azal daitezkeen organo edo sistema desberdinetako adierazpen fenotipiko guztiak aipatzen dira. Adibide klasiko bat Marfan sindromea da. Haren mutazioak FBN1 geneari eragiten dio, fibrilina proteina kodetzen duena. Proteina hori ehun konektiboan dago, eta sindromearen ezaugarri diren adierazpen eskeletikoak, okularrak eta kardiobaskularrak azaltzen ditu.

Termino hau fenotipoan antzeko adierazpena sortzen duten kromosoma ezberdinetan kokatutako geneen mutazioei (heterogeneotasun ez-alelikoa) eta gene bereko hainbat gunetan eragina duten mutazioei (heterogeneotasun alelikoa) aplikatzen zaie. Kategoria honek izugarri zailtzen du jatorri genetikoko garapenaren aldaeren azterketa etiologikoa, eta garapenaren dibertsitate genetikoaren iturri zabal eta funtsezkoa da.

Genotipo heterozigotiko batean gainartzaile gisa adierazten den novo mutazio bat gertatzen denean, mutazioaren eragina ez duten gurasoek, mutazioa duen ondorengo bat izan dezakete. Familia-aurrekaririk ez izateak, genearen sarkortasun murriztua eta adierazkortasunaren gutxieneko aldaketak bezalako fenomenoak baztertu ondoren, zaildu egiten du novo mutazioa planteatzea, literaturan akatsa edo gaixotasuna lehenago jakinarazi ez denean, herentzia-mota espezifiko batekin.

Mutazio batzuk hain modu larrian adierazten dira, genotipo espezifiko batean hilgarritasuna eragiten dutela. Adibide bat izan liteke gainartzaile gisa adierazten den mutazio baten dosi bikoitz baten efektua edo genotipo hemizigotiko baten efektua, pigmenti inkontinentzian gertatzen den bezala, X kromosomari lotutako giza gaixotasun gainartzailea.