G proteinei loturiko hartzaile

G proteinei loturiko hartzaileak (ingelesez: G protein-coupled receptor; GPCR siglekin ezaguna) seinaleztapenean berebiziko funtzioa betetzen duten mintzean zeharreko 7 domeinuz osatutako proteina eukariotikoak dira; izan ere, giza proteomaren familiarik handiena osatzen dute, 800 GPCR inguru identifikatu direlarik. Horrez gain, familia handi hori 5 talde nagusitan sailkatu da, GRAFS siglez adierazten direnak: Glutamate (Glutamato), Rhodopsin (Errodopsina), Adhesion (Atxikidura), Frizzled eta Secretin. GPCR talde nagusi horiek azpitaldetan ere sailkatzen dira, sekuentzien arteko antzekotasunetan oinarrituta.

GPCRak mintzean zeharreko domeinuez osatutako proteinak dira, alegia, zelula-mintzean kokatuta daude eta, zelulaz kanpoko hainbat kinada ezagutzen dituzte, besteak beste, fotoiak, ioiak, usainarekin lotutako molekulak, feromonak, hormonak, lipidoak, peptidoak eta proteinak. Kinada horietako bat jasotzen dutenean, seinaleztapen-mekanismoa abiarazten dute β arrestinen edo G proteinen bidezko bidezidorrak piztuz, erantzun fisiologikoa eragiteko helburuarekin. Gainera, aipatzekoa da GPCRen bidezidorra giza gaixotasun askorekin lotu dela; horregatik, gaur egun erabiltzen diren farmakoen % 30-50ek GPCRak dituzte itu gisa.[1]

Egitura
GPCRaren egitura

GPCRaren egitura haren ezaugarri bereizgarrienetarikoa da. Izan ere, mintzean zeharreko 7 domeinuz (ingelesez,TM: transmembrane domain) osatutako proteina da eta egitura berdina duten beste proteinekin batera familia bat osatzen du. Domeinu horiez gain, ligandoa lotuko den zelulaz kanpoko domeinua dute N terminalean, baita C terminalean kokatuta dagoen zelula barruko domeinu bat ere.

Mintzean zeharreko domeinuen artean begizta zitoplasmatikoak daude; C1, C2 eta C3. Begizta horiek zeregin garrantzitsua izaten dute seinaleztapenean, eta bereziki C3-ak garrantzi esanguratsua dauka. Berak erabakiko du zein G proteina lotuko zaion GPCR mota bakoitzari. Beste hitz batzuetan esanda, G proteinarekiko espezifikotasuna ematen du.

Aktibazio-mekanismoa

G proteina bat GPCR bati lotutakoan, hasiera ematen zaio aktibazioari. Orduan, GPCRaren konformazio-aldaketa gertatzen da. Jarraian, G proteinaren α azpiunitatean GDPtik GTPrako aldaketa gertatzen da eta, horrela, G proteina aktibatu egiten da. Zehazkiago, G proteinaren α azpiunitatea βδ azpiunitateetatik banatu, eta Switch II domeinua agerian geratzen da.

Hori dela eta, G proteinak itu-proteinarekiko elkarrekintzak ezarri, horiek erregulatu eta seinaleztapen-bideak martxan jartzen ditu. Elkarrekintza amaitutakoan, α azpiunitateak martxan jartzen du GTPasa aktibitatea. Orduan, nukleotidoa GTPtik GDPra hidrolizatzen da, konformazio-aldaketa gertatzen da, eta βδ azpiunitaterekiko duen afinitatea igotzen delarik, egoera trimerikora itzultzen da. Mekanismo hori kontrolatzeko, proteina erregulatzaileak daude, besteak beste, GEF aktibatzaileak, GAP proteinak, eta GDI proteinak.

Itzaltze-mekanismoa

GPCRen desentsibilizazioa: GPCR kinasak (GRK)

Desentsibilizazioa deritzo seinalea etengabe garraia ez dadin gertatzen den hartzailearen inaktibazioari. Inaktibazio prozesu horretan, GRKek GPCR aktibatua ezagutzen dute, eta Ser/Thr-n fosforilatzen dute zelula barruko domeinuko C terminalean. GRKek ez dute zertan T-loopean fosforilatuta egon aktibo izateko. Fosforilazioa gertatutakoan, ezagupen-domeinu bat eratzen da, eta β arrestinek fosforodun hartzailea ezagutzen dute, bertan lotu eta hartzailearen endozitosia eragiten dute; izan ere, klatrina molekulak erakartzen dituzte. Ondoren, klatrinak bat egiten du endosomarekin eta, horrela, GPCR hartzailea birziklatu edo degradatu egiten da.

Desentsibilizazioa nahiko kontrolatua da, GPCRa aktibatzen den momentuan bera inaktibatzeko makineria ere martxan jartzen baita. Prozesua, hortaz, bi pausotan gertatzen da: fosforilazioa lehenengoz, eta endozitosia ondoren. Bestalde, hartzailea fosforilatzen denetik B arrestinak lotu arte pasatzen den denboran, G proteinak lotzeko aukera txikitu egiten da.

Bi desentsibilizazio modu daude: homologoa eta heterologoa.

  • Desentsibilizazio homologoa: inaktibazioa aktibatzen den hartzaile berean gertatzen da. Hori dela eta, hartzailea aktibatu, GRK-k hartzailea fosforilatu eta B arrestinak hartzailea inaktibatzen du.
  • Desentsibilizazio heterologoa: hartzailea aktibatzen denean aktibatzen dituen efektoreek hartzen dute parte. Hain zuzen ere, hartzailea aktibatu ondoren, GRK aktibatzeaz gain, hartzailearen ituak diren beste proteina kinasa batzuk ere erregulatzen dira. Azken horiek hasierako GPCRa fosforilatu ez ezik, beste hartzaile batzuk ere inaktiba ditzakete. Hortaz, hartzaile baten aktibazioak besteen inaktibazioa eragin dezake.

Oligomerizazioa [2]

GPCR gehienek monomero bezala seinaleztatzen dute, oligomero egiturarekin seinaleztatzeko aukera dutela ikusi den arren. Izan ere, duela hamar urte, C familiako GPCR batzuek, esaterako glutamato eta GABA molekulak lotu dezaketen hartzaile metabotropikoek, oligomeroak (zehazki, homodimeroak) sortzen dituztela ikusi zen. Geroztik, oligomerizazio mota posibleak eta seinaleztapenean duten eragina aztertu dira, baina GPCR hartzaile homomerikoen eta heteromerikoen sorreraren inguruko ikerketa eszeptizismoz beteta egon da. Hala ere, gaur egun, jada, hainbat eredu frogatu dira.

Eredu desberdinak azaltzeko, eredu sinpleena erabili da, homodimero eta heterodimeroena, hau da, 2 monomero berdinez edo desberdinez osatutako oligomeroena. Aipatu beharra dago oligomerizazio motak efektoreen (G proteinen, β arrestinen, adenilato ziklasaren...) espezifikotasunean eta erregulazioan eragina izango duela. Jarraian, aztertu diren ereduak azalduko ditugu:

  • GPCRak homodimeroak direnean, jatorrizko seinaleztapena normalean ez da aldatzen eta, beraz, monomeroak haren kabuz izan ohi dituen elkarrekintzak eta funtzioak mantendu ohi ditu.
  • GPCRa heterodimeroa denean, gerta daiteke monomeroetako batek haren efektorearekiko afinitatea mantentzea, baina beste monomeroak, ordea, haren efektorearekiko duena galtzea; izan ere, haren efektorearekiko afinitatea mantentzen duen monomeroak dominantzia du bestearekiko.
  • GPCRa heterodimeroa denean, monomero bakoitzak haren efektore espezifikoarekiko duen afinitatea mantendu egiten du beste kasu posible batzuetan.
  • Azkenik, GPCR heterodimeriko batzuen kasuan, frogatu gabeko hipotesi bat proposatu da: monomero bakoitzak bere efektorearekiko espezifikotasuna mantendu beharrean, efektore bakar batek oligomeroaren monomero guztiekiko elkarrekintzak ezartzea aldi berean.

Eredu heterodimeriko posibleen ondorioz, gerta daiteke GPCR monomeroetako batek harekiko espezifikoa ez den efektore baten erregulazioan eragitea eta, hortaz, haren jatorrizko erantzunarekiko guztiz desberdina den beste erantzun bat sortzea.

Alosterismoa GPCRetan

Behin monomeroen arteko elkarrekintza posibleak aipatuta, alosterismo efektuari buruz hitz egin beharra dago:

Printzipioz, monomero bakoitzak haren ligandoarekiko espezifikotasuna mantentzen du, salbuespenak salbuespen. Monomeroek ligando espezifikoa dutelako ideian oinarrituta bi efektu alosteriko identifikatu dira:

  • Transaktibazioa: monomeroetako bati ligandoa lotzen zaionean, beste monomeroak lehenengo monomeroaren efektua areagotzen du eta, hortaz, erantzun anplifikatua lortzen da.
  • Desentsibilizazio heterologoa (oligomeroen kasuan): ligandoa monomeroetako bati espezifikoki lotzen zaionean, inhibizioa eragiten du eta, alosterismoa dela eta, besteak ere aktibitatearen murrizpena eragiten du. Normalean, fenomeno hau aurretiaz azaldutako monomeroaren GRKren bidezko fosforilazioaren bidez gertatzen da; oligomerizazioa dela eta, monomeroak bata bestearekiko oso gertu daudenez, GRK-k monomero bat fosforilatutakoan, alboan dagoen bestea ere fosforilatu, eta inaktibazioa eragin dezake.

Ondo ezagutzen ez diren beste fenomeno batzuk ere badaude, hain zuzen ere, tratamendu farmakologiko berrietarako bidea izan litezkeenak. Izan ere, monomero bakoitzak haren ligandoarekiko afinitatea mantendu arren, oligomeroak eratutako egitura berria dela eta, dimeroen kasuan gerta daiteke, adibidez, lehen batzen ez zen hirugarren ligando batekiko espezifikotasuna garatzea.

Erreferentziak
  1. (Ingelesez) Stevens, Raymond C.; Cherezov, Vadim; Katritch, Vsevolod; Abagyan, Ruben; Kuhn, Peter; Rosen, Hugh; Wüthrich, Kurt. (2013-01). «The GPCR Network: a large-scale collaboration to determine human GPCR structure and function» Nature Reviews Drug Discovery 12 (1): 25–34.  doi:10.1038/nrd3859. ISSN 1474-1776. PMID 23237917. PMC PMC3723354. (Noiz kontsultatua: 2021-10-24).
  2. Gurevich, Vsevolod V.; Gurevich, Eugenia V.. (2008-02). «GPCR monomers and oligomers: it takes all kinds» Trends in Neurosciences 31 (2): 74–81.  doi:10.1016/j.tins.2007.11.007. ISSN 0166-2236. PMID 18199492. PMC PMC2366802. (Noiz kontsultatua: 2021-10-24).

Kanpo estekak
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.