Zervixkarzinom

Die Häufigkeit (Inzidenz) beim Gebärmutterhalskrebs unterscheidet sich weltweit erheblich. Sie lag beispielsweise 2002 in Finnland bei 3,6 und in Kolumbien bei jährlich 45 Neuerkrankungen pro 100.000 Frauen. In Deutschland lag sie 1979 bei noch circa 35, sank 2002 dann auf 13,3 und[4][5] bis 2019 auf 9,2.[6]

Früher der häufigste Genitalkrebs der Frau, konnte durch Früherkennungsuntersuchungen und HPV-Impfungen bis 2008 die Häufigkeit in Mitteleuropa auf zirka 25 Prozent aller Genitalkarzinome gesenkt werden. Entsprechend zeigt die Häufigkeit zervikaler Krebsvorstufen eine steigende Tendenz, sie liegt etwa beim 50- bis 100-fachen der Inzidenz invasiver Zervixkarzinome.[4]

2019 erkrankten in Deutschland circa 4.575 Frauen neu an einem Zervixkarzinom. Nach Stand 2022 sterben jährlich etwa 1.600 daran, 30 Jahre vorher waren es noch mehr als doppelt soviele; die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Diagnose eines invasiven Gebärmutterhalstumors liegt bei 65 %.[6]

Das Zervixkarzinom wird am häufigsten im Alter von 45 bis 55 Jahren diagnostiziert, Vorstufen können schon bei 20- bis 30-jährigen Patientinnen auftreten. Das mittlere Alter bei der Erstdiagnose des Zervixkarzinoms sank in den letzten 25 Jahren um 14 Jahre und liegt derzeit bei etwa 52 Jahren.[4][5] In der Altersverteilung findet man einen Gipfel zwischen dem 35. und 54. Lebensjahr sowie einen weiteren Anstieg ab dem 65. Lebensjahr.[4] 2003 zeigte die Erkrankungshäufigkeit eine veränderte Altersverteilung, weil die Diagnose deutlich häufiger bei Frauen in einem Alter zwischen 25 und 35 Jahren gestellt wurde als bei Frauen, die über 65 Jahre alt waren.[5] Die Erkrankung kann auch in der Schwangerschaft auftreten. Die Häufigkeit beträgt hier 1,2 pro 10.000 Schwangerschaften.[3]

HPV im Elektronenmikroskop

Die auch Kondyloma-Viren genannten Erreger wurden früher zur Familie der Papovaviridae gezählt. Es sind kugelförmige, unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren (dsDNA; aus der Gruppe der Papillomaviridae), von denen insgesamt zirka 200 verschiedene Typen bekannt sind. Die meisten davon sind für den Menschen relativ harmlos, können aber unangenehme Feigwarzen im Genitalbereich verursachen. Die Typen 16 und 18 können bei 70 Prozent der Zervixkarzinome, der zervikalen intraepithelialen Neoplasien und den Adenokarzinomen in situ nachgewiesen werden. Außerdem treten sie auch häufig beim Analkarzinom auf. Die Typen 6 und 11 sind für eher gutartige (d. h. nicht metastasierende oder invasiv wachsende) Tumoren wie Genitalwarzen verantwortlich und finden sich auch bei anderen Tumoren, wie z. B. bei Papillomen im Oropharynx. Außer diesen wurden aber bereits noch mindestens 18 weitere HP-Virentypen in Gebärmutterhalstumoren entdeckt. Nach dem heutigen Wissensstand kann nicht ausgeschlossen werden, dass auch andere Typen krankheitserregend (pathogen) sind.

Für alle genannten HP-Virenarten ist im Gegensatz zum Beispiel zu den Influenza-Viren allein der Mensch der Haupt- oder Reservoirwirt. Die Viren haben sich dem menschlichen Organismus angepasst. Eine Schädigung ihres Reservoirwirts hat für sie keinen vorteilhaften Effekt, da sie ja zur eigenen Vermehrung auf diesen angewiesen sind. Die dennoch von diesen Viren beim Reservoirwirt ausgelösten Gebärmutterhalskarzinome sind letztlich nur Nebeneffekte der Infektion.

Die Infektion mit diesen Viren findet meist im Jugendalter durch Kontaktinfektion beziehungsweise Schmierinfektion bei den ersten Sexualkontakten statt. Anschließend können diese Viren jahrelang inaktiv bleiben.

Allerdings ist auch ohne Sexualkontakt eine Infektion möglich, beispielsweise während der Geburt. Hier kann es beim Säugling sehr selten durch die HPV-Typen 6 und 11 zu Wucherungen (Larynxpapillome) am Kehlkopf kommen.[13] Eine Übertragung anderer HPV-Typen auf diesem Weg scheint möglich. Eine Übertragung durch anderen Körperkontakt, wie zwischen Händen und Genitalien, scheint ebenfalls möglich.[14] Andere Übertragungswege, wie über Schwimmbäder oder kontaminierte Toiletten, werden diskutiert, konnten aber bislang nicht nachgewiesen werden.

Wenn es den Viren gelungen ist, in die Basalzellen (in tiefen Zellschichten von Epithelien auf oder in der Nähe der Basalmembran liegende Zellen) des Gebärmutterhalses einzudringen, bringen sie diese dazu, ihr Virenerbgut herzustellen, was sie – wie alle Viren – selbst nicht können. Die Zellen müssen daher auch zur Teilung angeregt bzw. im Teilungszustand gehalten werden, damit sie das Virenerbgut herstellen können. Und genau bei diesem Vorgang treten folgende Fehler auf: Die Erregerviren schalten die Kontrollmoleküle der Gebärmutterhalszellen aus, die gewöhnlich eine Zellteilung begrenzen bzw. bei einem fehlerhaften Teilungsvorgang die Zelle in den programmierten Zelltod (Apoptose) schicken können (p53 und pRB). Die Tumorbildung setzt noch zusätzlich den Einbau des Virusgenoms in das Genom der Wirtszelle voraus. Dieser Vorgang ereignet sich spontan (zufällig), er ist nicht enzymatisch gesteuert. Dies allein genügt in der Regel noch nicht für die Tumorbildung, begünstigt aber weitere Schädigungen, die letztlich zur Tumorbildung führen. Sobald die Tumorzellen die Basalmembran durchbrochen haben, können sie mit dem Blut oder der Lymphflüssigkeit in andere Körperregionen gelangen, sich dort vermehren und dadurch sogenannte Tochtergeschwülste (Metastasen) erzeugen.

Normalerweise erkennt ein gesundes und abwehrstarkes Immunsystem derartig veränderte Zellen und tötet sie ab. Etwa 70 Prozent der infizierten Patientinnen haben nach zwei Jahren das jeweilige Virus eliminiert.

Allerdings gelingt es den betreffenden Erregern bei manchen Frauen, auf eine noch nicht bekannte Weise das Immunsystem zu überwinden. Bei Hochrisiko-HPV-Typen ist dies bei etwa jeder zehnten Infektion der Fall. Man spricht in solchen Fällen von einer persistierenden Infektion, wenn die Viren länger als 6 bis 18 Monate nachweisbar sind. Eine solche ist nach heutiger Kenntnis Voraussetzung für die virusbedingte Entstehung von Krebs. Sind bei einer Frau 18 Monate nach der Erstdiagnose der HPV-Infektion noch Hochrisikotypen nachweisbar, ist die Wahrscheinlichkeit, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken, für die Frau etwa 300-mal so hoch wie für eine nicht (mehr) infizierte Frau.[15] Bei den betreffenden Frauen kann dann innerhalb von 10 bis 20 Jahren nach der Infektion ein Gebärmutterhalskrebs entstehen. Dieser Zusammenhang erklärt auch, warum dieser Krebs derzeit besonders bei Frauen im Alter von 35 bis 40 Jahren festgestellt wird und in letzter Zeit eine deutliche Tendenz zum jüngeren Alter zeigt. Es passt zu der in modernen Gesellschaften bestehenden Tendenz zu früherer sexueller Aktivität und der durchschnittlich größeren Zahl von Sexualpartnern.

Rauchen stellt einen unabhängigen Risikofaktor für die Entstehung eines Zervixkarzinoms dar.[16] Hochrisiko-HPV-infizierte Raucherinnen haben ein höheres Erkrankungsrisiko als Hochrisiko-HPV-infizierte Frauen, die nie geraucht haben. Dabei ließ sich insbesondere ein erhöhtes Risiko für Plattenepithelkarzinome nachweisen, nicht für Adenokarzinome. Das Risiko ist offenbar abhängig von der Zahl der pro Tag gerauchten Zigaretten und dem Alter, in dem mit dem Rauchen begonnen wurde, und besteht auch bei ehemaligen Raucherinnen weiter. Krebserregende Abbauprodukte des Tabakrauchs ließen sich in der Gebärmutterhalsschleimhaut nachweisen. HPV-Infektionen bleiben bei Raucherinnen länger bestehen, so dass es hier öfter zu persistierenden Infektionen kommt.[17]

Es besteht der Verdacht, dass eine zusätzliche Infektion des Genitalbereichs mit anderen sexuell übertragbaren Erregern wie Chlamydien und Herpes simplex 2 zur Krebsentstehung beitragen kann, wenn bereits eine Infektion mit Hochrisiko-HPV besteht.[18][19]

Eine Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) I kann über maximal 24 Monate im Abstand von sechs Monaten regelmäßig zytologisch und kolposkopisch beobachtet werden, wenn die Veränderungen im äußeren Bereich der Portio gut zu kontrollieren sind. Dabei können sich die Veränderungen zurückbilden oder weiterentwickeln. Voraussetzung dafür ist die sichere Diagnose durch Probeentnahme und histologische Untersuchung. CIN I im Inneren des Gebärmutterhalses (intrazervikaler Sitz, nicht gut beobachtbar) sollten bald mit einer Konisation behandelt werden. Eine Verlaufskontrolle und damit eine Verschiebung der Behandlung ist auch bei der CIN II und III in einer Schwangerschaft möglich, um die Lebensfähigkeit des Kindes abzuwarten.[3] Außerhalb einer Schwangerschaft sollte bei einer CIN II, die über zwölf Monate bestehen bleibt, und bei der CIN III eine Operation durchgeführt werden.[4]

Beim Carcinoma in situ ist nach vollständiger Entfernung der Veränderung durch eine Konisation oder – im Falle einer abgeschlossenen Familienplanung – nach kompletter Gebärmutterentfernung (Hysterektomie) keine weitere Behandlung nötig. Bei unvollständiger Entfernung besteht die Möglichkeit einer erneuten Konisation. Eine Konisation kann bei strenger Indikationsstellung auch in der Schwangerschaft durchgeführt werden. Bei einem Carcinoma in situ mit vollständiger Entfernung der Veränderungen durch die Konisation kann die Schwangerschaft ausgetragen werden, das Risiko einer Frühgeburt ist dann erhöht. Eine normale Geburt ist möglich. Sechs Wochen nach der Geburt sollte dann eine erneute kolposkopische und zytologische Kontrolle erfolgen.[3]

Im Stadium FIGO IA1 kann, wie bei den Krebsvorstufen, eine Konisation ausreichend sein, wenn der Tumor vollständig entfernt wurde und noch Kinderwunsch besteht, wobei dabei das Risiko für eine Zervixinsuffizienz oder auch eine Zervixstenose in der Schwangerschaft erhöht ist. Ohne Kinderwunsch sollte eine einfache Gebärmutterentfernung erfolgen. Bei Lymphgefäßeinbrüchen ist eine zusätzliche pelvine Lymphknotenentfernung angezeigt.

In den Stadien IA2, IB, IIA, IIB ist eine erweiterte Hysterektomie (radikale Hysterektomie) und systematische pelvine, stadienabhängig gegebenenfalls eine paraaortale Lymphonodektomie (Entfernung aller an der Aorta gelegenen Lymphknoten) angezeigt. Hier kommt bislang die Wertheim-Meigs-Operation als Standardtherapie zum Einsatz. Bei Plattenepithelkarzinomen können bei jungen Frauen die Eierstöcke erhalten bleiben. Liegt ein Adenokarzinom vor, wird wegen einer höheren Metastasierungswahrscheinlichkeit in die Eierstöcke eine Entfernung auch bei jungen Frauen empfohlen. Je nach histologischem Befund ist nach der Operation eine Strahlentherapie oder Radiochemotherapie nötig.

Die Klassifikation nach Piver, oder auch Rutledge-Piver, unterscheidet fünf Grade der Radikalität einer Hysterektomie beim Gebärmutterhalskrebs. Sie wurde nach den amerikanischen Gynäkologen M. Steven Piver und Felix Rutledge benannt.[28]

Als Alternativen stehen heute an Zentren die Totale mesometriale Resektion (TMMR) mit einer nervenschonenden Präparationstechnik (gezieltes Freilegen) in anatomisch-embryonalen Entwicklungsgrenzen und Verzicht auf eine anschließende Bestrahlung bei dennoch gleichen bzw. sogar besseren Überlebensdaten,[29][30] die laparoskopisch assistierte vaginale radikale Hysterektomie (LAVRH) mit nervenschonender vaginaler Radikaloperation und laparoskopischer Lymphknotenentfernung[31] sowie die laparoskopische radikale Hysterektomie (LRH) mit vollständiger laparoskopischer Präparation zur Verfügung.[32]

Bei noch bestehendem Kinderwunsch kann in den Stadien IA2 und IB1 mit Tumoren < 2 cm über eine radikale Trachelektomie nach Dargent mit Lymphonodektomie und damit ein Erhalt der Fruchtbarkeit nachgedacht werden, wenn es sich um ein Plattenepithelkarzinom handelt, die Lymphknoten tumorfrei sind und keine weiteren Risikofaktoren vorliegen.[33] Diese Verfahren stellen derzeit keine Routine dar, sie können jedoch sowohl durch Schonung der für die Harnblasen- und Darmentleerung verantwortlichen Nerven, wie eine Vermeidung einer Nachbestrahlung nach der Operation bei der TMMR, oder dem Erhalt der Fruchtbarkeit bei der Trachelektomie, den Patientinnen Vorteile bieten.[4]

In den Stadien III und IV ist eine primäre kombinierte Strahlentherapie oder besser eine simultane Radiochemotherapie erforderlich.[3] Bei einem zentralen Tumorsitz mit Blasen- und/oder Rektuminfiltration ist auch im Stadium IV eine Operation in Form einer Exenteration möglich, wenn die Beckenwand tumorfrei ist.[4]

Im Stadium IA1 mit vollständiger Entfernung der Veränderungen durch eine Konisation kann die Schwangerschaft, wie bei der CIN III, ausgetragen und das Kind auf vaginalem Weg geboren werden. Sechs Wochen nach der Geburt ist eine kolposkopische und zytologische Kontrolle notwendig.

In den Stadien IB bis IIA sollte bei einer frühen Schwangerschaft die entsprechende chirurgische Behandlung durchgeführt werden und damit die Schwangerschaft abgebrochen werden. Ist die Schwangerschaft bereits weiter fortgeschritten, ist eine baldige Geburt des Kindes mittels Schnittentbindung und anschließender radikaler Hysterektomie mit Lymphknotenentfernung anzuraten.[3]

Die Behandlung des Zervixkarzinomrezidivs ist abhängig vom Befund und der vorangegangenen Behandlung. Eine Operation beim zentralen, also in Beckenmitte gelegenen Rezidiv ist möglich, meist im Sinne einer radikalen Hysterektomie nach früherer Strahlenbehandlung oder Exenteration nach bereits erfolgter Gebärmutterentfernung. Nicht vorbestrahlte Patientinnen können eine Strahlentherapie erhalten. Die Wertigkeit einer Radiochemotherapie beim Rezidiv ist noch nicht endgültig geklärt. Bei bereits vorbestrahlten Patientinnen mit Beckenwandrezidiv bestehen eingeschränkte kurative Behandlungsansätze in speziellen Therapieverfahren: operativ (Lateral erweiterte endopelvine Resektion, LEER) sowie die intraoperative Radiotherapie (IORT) oder die Kombination von beiden (Combined operative radiotherapy, CORT).[34]

Die primäre Prävention besteht in einer Vermeidung von Risikofaktoren, wie genitalen Infektionen, häufigem Partnerwechsel und Rauchen. Seit dem Jahr 2006 besteht die Möglichkeit einer Impfung der Frau gegen einige der krebsauslösenden HP-Viren. Auch die Benutzung von Kondomen sowie die Beschneidung des Mannes führen zu einer Senkung des Infektions- und damit des Krebsrisikos. Anders als bei anderen sexuell übertragbaren Erkrankungen, die einen zusätzlichen Risikofaktor darstellen, bietet das Kondom jedoch keinen sicheren Schutz vor Infektion.[35][36]

2006 wurde ein erster HPV-Impfstoff zugelassen, das von Sanofi Pasteur MSD auf Grundlage von Forschungsergebnissen des Deutschen Krebsforschungszentrums und des amerikanischen National Institute of Health entwickelte Gardasil (quadrivalenter Impfstoff = wirksam gegen die vier HPV-Typen 6, 11, 16 und 18). 2007 wurde in der Europäischen Union ein bivalenter Impfstoff (wirksam gegen die zwei HPV-Typen 16 und 18) von der Firma GlaxoSmithKline unter dem Handelsnamen Cervarix zugelassen. 2016 folgte die Zulassung eines 9-valenten Impfstoffes, Gardasil 9, der gegen die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 gerichtet ist.

Die Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18 sind weltweit für etwa 70 % aller Zervixkarzinome bei der Frau verantwortlich. Die Papillomaviren vom Typ 6 und 11 sind primär verantwortlich für die Entstehung von Genitalwarzen (Feigwarzen).

Alle derzeit zugelassenen Impfstoffe beugen der Entwicklung zervikaler intraepithelialer Neoplasien vor. Eine bereits bestehende HPV-Infektion kann nicht behandelt bzw. beseitigt werden. Ebenso wenig können die Folgen einer solchen Infektion, wie beispielsweise Gebärmutterhalskrebs oder dessen Vorstufen, mittels einer Impfung behandelt werden. Die Vorsorgeuntersuchung zur frühzeitigen Erkennung des Gebärmutterhalskrebses (Pap-Test) wird auch für geimpfte Frauen weiterhin empfohlen, da die Impfung nur gegen einen Teil der Papillomaviren wirksam ist.

Nach einer Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses von September 2018 übernehmen alle gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland die Kosten der Impfung bei Mädchen und Jungen im Alter zwischen 9 und 17 Jahren.[37] Analoges wird auch in Österreich und in der Schweiz gemacht.

Bei Männern bzw. Jungen wird eine Impfung empfohlen, da Krebserkrankungen des Penis, des Anus und des Mundes HPV-bedingt auftreten können; hierbei werden jährlich 600 Anal- und mindestens 250 Peniskarzinome sowie mindestens 750 Karzinome in der Mundhöhle bzw. im Rachen als Neuerkrankungen registriert.[38] Darüber hinaus ist eine Übertragung trotz Kondomnutzung beim Geschlechtsverkehr, bei orogenitalen Sexualpraktiken eine Transmission in die Mundhöhle oder den Oropharynx möglich.[39]

Gemäß aktueller deutscher Leitlinie kann eine Zirkumzision der Weitergabe sexuell übertragbarer Krankheiten nicht vorbeugen.[40] Laut WHO muss jedoch eine umfassende Präventionsstrategie die männliche Beschneidung einschließen.[41]

Die Früherkennung des Zervixkarzinoms in Form einer Screening-Untersuchung ist eine sogenannte sekundäre Prävention durch Erkennung von Vorstufen eines Karzinoms durch Abstrichuntersuchungen (Pap-Test). In Deutschland sind die Mindestanforderungen für das Screening gesetzlich durch den Gemeinsamen Bundesausschuss geregelt. Ab dem 20. Lebensjahr steht Frauen die Untersuchung einmal jährlich zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung zur Verfügung.[42] Die zytologische Abstrichentnahme erfolgt unter Spiegeleinstellung gezielt, möglichst unter kolposkopischer Kontrolle, von der Portiooberfläche sowie aus dem Zervikalkanal (mit einem Spatel oder einer kleinen Bürste). Ist bei der Spekuloskopie oder Kolposkopie vom makroskopischen Erscheinungsbild der Verdacht einer Veränderung vorhanden, sollte eine engmaschige Wiederholung der Abstrichuntersuchung durchgeführt werden. Bei wiederholt verdächtigen Befunden ist die Diagnostik um eine histologische Probenentnahme zu erweitern.

Bei immunsupprimierten Frauen wird zu zwei Früherkennungsuntersuchungen der Zervix im Jahr, alle zwei Jahre mit zusätzlichem Nachweis von Papillomviren, geraten.[35][43]

Während der Pap-Test bei einmaliger Durchführung etwa die Hälfte der Krebsfälle oder direkten Krebsvorstufen übersieht,[44][45] können mit der Kombination aus Pap-Test und Virusnachweis fast alle Krebsvorstufen erkannt werden.[46] 2017 empfahl die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe daher unter Berücksichtigung neuer Studien in ihrer Leitlinie zum Zervixkarzinom die Durchführung eines HPV-Tests auch bei unauffälligem Pap-Test.[4][47][48] Zum 1. Januar 2020 startete daraufhin in Deutschland das Programm zur Früherkennung des Zervixkarzinoms, das bei Frauen ab 35 Jahren alle drei Jahre einen Kombinationsabstrich (Co-Test) aus Pap- und HPV-Test vorsieht. Bei unauffälligem Ergebnis wird der Co-Test nach drei Jahren wiederholt, jährliche Abstriche sind in diesem Fall nicht vorgesehen. Bei Nachweis eines Hochrisiko-HPV-Typs wird der Test nach einem Jahr wiederholt, bei wiederholtem HPV-Nachweis oder höhergradigen Zellveränderungen im Pap-Abstrich wird eine Kolposkopie mit Entnahme histologischer Proben durchgeführt. Für Frauen zwischen 20 und 34 wird weiterhin jährlich ein Pap-Test durchgeführt, da in dieser Altersgruppe der HPV-Test eine deutlich geringere Aussagekraft hat.[49]

Die Screening-Programme auf Gebärmutterhalskrebs unterscheiden sich in den Mitgliedsländern der Europäischen Union hinsichtlich der empfohlenen Zeitintervalle, der eingeschlossenen Altersgruppen und der Organisation des Screenings.[50]

• Zytologische Befunde und histologischer Befund in Papanicolaou-Färbung
• 
  Normale Plattenepithelzellen im Abstrich
• 
  Atypische Zelle im Abstrich (Mitte)
• 
  Plattenepithelkarzinom (histologischer Schnitt)

In Deutschland werden die Befunde nach der Münchner Nomenklatur II klassifiziert, während in englischsprachigen Ländern meist die Bethesda-Klassifikation zum Einsatz kommt.[51][52] Eine international verbindliche Klassifikation gibt es derzeit nicht.[53]