Somatischer Zellkerntransfer

Der somatische Zellkerntransfer (engl. somatic cell nuclear transfer, SCNT) bezeichnet in der Genetik den Transfer eines Zellkerns in eine kernlose Zelle zum Zwecke des Klonens.[1] Der somatische Zellkerntransfer ist eine Form der ungeschlechtlichen Vermehrung und eine der drei Methoden zur Erzeugung induzierter pluripotenter Stammzellen.[2] Der somatische Zellkerntransfer ist darunter die einzige Methode zur Erzeugung pluripotenter Stammzellen aus totem Gewebe, wie z. B. gefrorenes oder lyophilisiertes Gewebe.[3] Stammen die Eizelle und der Zellkern von zwei verschiedenen Arten, handelt es sich um einen zytoplasmatischen Hybrid, kurz Cybrid.[4]

Menschliche embryonale Stammzellkolonie auf MEF-Fütterzellen.

Prinzip

Der Zellkern einer Zelle enthält die DNA eines Organismus, welche als Vorlage dient. Beim Entfernen des Zellkerns einer Zelle und dem Ersetzen desselben mit einem Zellkern einer anderen Zelle, wird die Vorlage einer Zelle auf eine andere übertragen. Die Zelle und alle Zellen, die sich von dieser durch Zellteilung ableiten, verändern sich daher.

Probleme

Da der Stress für die Zelle und den Zellkern enorm ist, führt dieser Prozess zu einer hohen Sterberate für die Empfängerzellen. Dieser Vorgang kann zurzeit nicht automatisiert werden und muss manuell unter einem Mikroskop ausgeführt werden, was sehr aufwendig ist. Die Austragungsrate ist aufgrund einer unvollständigen epigenetischen Reprogrammierung in der Eizelle gering. Häufig treten Fehler in der Ausbildung der Plazenta auf, wie z. B. Placentomegalie, verminderte Vaskularisation, Hypoplasie des trophoblastischen Epithels und ein überdurchschnittliches fötales Wachstum.[5][6]

Weil die Spenderzelle eine somatische Zelle ist, muss sie künstlich „aktiviert“ werden, um als befruchtete Eizelle arbeiten zu können, denn sie soll anschließend zu einem ganzen Organismus heranwachsen. Die zur Aktivierung führenden biochemischen Prozesse sind zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht komplett verstanden.

Ethische Aspekte
Menschliche Blastocyste mit der inneren Zellmasse (oben rechts).

Das Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine lehnt den SCNT zur Behandlung von Unfruchtbarkeit aufgrund von Sicherheitsbedenken, aufgrund von unbekannten Auswirkungen auf Kinder, Familien und die Gesellschaft und aufgrund von ethisch vertretbareren Alternativen der unterstützenden Reproduktionsmedizin als unethisch ab.[7]

Die gleiche Methodik zur Behandlung von Unfruchtbarkeit per SCNT kann auch zum reproduktiven Klonen verwendet werden.[8] In den Vereinigten Staaten haben sich Organisationen gebildet, welche gegen das reproduktive Klonen eintreten.[9][10][11] Manche amerikanische Wissenschaftler argumentierten für den SCNT, dass es sich bei dem erzeugten Klon nach dortiger Rechtslage noch nicht um einen menschlichen Embryo handele.[12] Weiterhin erfolgt der SCNT in humane Eizellen, welche bislang zuerst entnommen werden müssen, wobei ein Risiko des ovariellen Hyperstimulationssyndroms besteht. Überzählige erzeugte Embryonen dürfen in Deutschland nicht vernichtet werden, da die Vernichtung von Embryonen juristisch als Mord behandelt wird. Weiterhin wird der kommerzielle Handel mit menschlichen Eizellen als unethisch betrachtet. Daher wird momentan untersucht, Eizellen aus iPS zu erzeugen.

Ein möglicher Nutzen des SCNT ist die Erzeugung von größtenteils autologen Zelllinien für einen adoptiven Zelltransfer in Patienten zum Ersatz defekter oder insuffizienter Zelltypen. Die genomische DNA dieser Zellen ist identisch zu der des Empfängers, die mtDNA stammt von der Eizellspenderin.

Rechtslage

Die Convention on Human Rights and Biomedicine und das Additional Protocol to the Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with regard to the Application of Biology and Medicine, on the Prohibition of Cloning Human Being des Europarats verbietet den SCNT beim Menschen. Bisher haben 31 der 45 Mitgliedsstaaten die Vorlagen der Konvention unterzeichnet und 18 davon haben sie verabschiedet. Das Zusatzprotokoll wurde von 39 Mitgliedsstaaten unterzeichnet und von 14 ratifiziert.[13]

In Großbritannien ist der SCNT zu Forschungszwecken laut Human Fertilisation and Embryology Act 1990 in der Fassung nach 2001 durch die Human Fertilisation and Embryology Authority genehmigungsfähig.[14]

In den Vereinigten Staaten ist der SCNT legal.[15] Im Jahr 2002 wurde jedoch ein Moratorium über die staatliche Forschungsförderung des SCNT beschlossen.[16]

Im Jahr 2003 nahmen die Vereinten Nationen einen Vorschlag von Costa Rica an, der alle Formen des Klonens von Menschen verbietet, da es inkompatibel mit der Menschenwürde und dem Schutz menschlichen Lebens sei.[17] Je nach juristischer Interpretation umschließt dieser Passus auch den SCNT.

Geschichte

Ein Zellkerntransfer wurde das erste Mal 1895 durch Yves Delage angedacht.[18] Zuvor war 1885 von Hans Adolf Eduard Driesch ein Embryo des Seeigels durch Schwenken zu zwei Zwillingen geteilt worden.[19] Im Jahr 1902 führte Hans Spemann den Versuch mit einem Embryo eines Wirbeltiers durch (ein Salamander), wobei er eine Schlinge aus dem Haar eines Säuglings zur Trennung der Zellen verwendete.[19] Das methodische Vorgehen des Zellkerntransfers wurde 1924 durch Hans Spemann vorgeschlagen.[20] Im Jahr 1935 erhielt er den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin,[21][22] und 1938 erweiterte er seine methodischen Vorschläge ein letztes Mal.[23] Jedoch waren die Methoden erst 1952 ausreichend entwickelt, als ein Transfer von Zellkernen embryonaler Zellen in Fröschen durch Robert Briggs und Thomas J. King erfolgte.[24][25] John Gurdon konnte die vollständige Reprogrammierung der transplantierten Zellkerne zeigen, d. h. aus den differenzierten Zellen konnten induzierte pluripotente Stammzellen gewonnen werden, aus denen sich alle Zelltypen entwickeln konnten.[26][27] Im Jahr 2012 wurde John Gurdon der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen.[28]

Die erste Veröffentlichung eines somatischen Zellkerntransfers in Säugern erfolgte 1975 bei Kaninchen durch Derek Bromhall, wobei der Versuch nur bis zum Morula-Stadium dauerte.[29][19] Die Publikation des ersten geborenen Säugetiers erfolgte 1981 durch Karl Illmensee.[30] Diese Ergebnisse konnten jedoch nicht reproduziert werden.[31] Mit Hilfe der Methoden der In-vitro-Fertilisation, welche die Erfolgsquote von Wachstum und Einnistung in eine Gebärmutter verbesserte, konnten Steen Willadsen 1984 erstmals Schafe und Neal First, Randal Prather und Willard Eyestone 1986 erstmals Kühe klonen.[19] Das von Keith Campbell und Ian Wilmut geklonte Schaf Dolly stellte 1996 den ersten bekannten Fall eines aus einer somatischen Zelle (in diesem Fall aus einer Hautzelle des Euters) geklonten Säugetiers dar.[32] Im Jahr 2002 wurde durch Rudolf Jaenisch bewiesen, dass in den entkernten Spender-Eizellen keine genetische Information vorlag und die Reprogrammierung durch den transplantierten Zellkern erfolgte.[33]

Am 15. Mai 2013 wurde in Cell berichtet, dass es erstmals gelungen sei, auf dem Wege des Zellkerntransfers pluripotente menschliche Stammzellen aus Spenderzellen von Kindern zu gewinnen und zu spezialisierten Zellen der Bauchspeicheldrüse sowie zu Blut-, Herz-, Leber- und Nervenzellen fortzuentwickeln.[34] Im Jahr 2014 wurde erstmals erfolgreich ein SCNT mit humanen Zellkernen von Erwachsenen durchgeführt.[35] Im Januar 2018 wurde bekannt, dass es chinesischen Wissenschaftlern am Institut für Neurowissenschaften der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Shanghai gelungen sei, zum ersten Mal Affen zu klonen. Es wurden zwei Javaneraffen geboren.[36][37][38]

Einzelnachweise
  1. Lütjen-Drecoll E., e.a.: Funktionelle Embryologie: Die Entwicklung der Funktionssysteme des menschlichen Organismus, Schattauer Verlag, 2006, S. 171, ISBN 3794524519, hier online
  2. S. Yamanaka, H. M. Blau: Nuclear reprogramming to a pluripotent state by three approaches. In: Nature (2010), Bd. 465(7299), S. 704–12. PMID 20535199; PMC 2901154 (freier Volltext).
  3. S. Wakayama, T. Wakayama: Improvement of mouse cloning using nuclear transfer-derived embryonic stem cells and/or histone deacetylase inhibitor. In: Int J Dev Biol. (2010), Bd. 54(11-12), S. 1641–8. PMID 21404185.
  4. Marieke Degen, Monika Seynsche: Der Mensch im Tier – Deutscher Ethikrat äußert sich zu Forschung an sogenannten Mischwesen. In: dradio.de, Deutschlandfunk, Forschung aktuell, 27. September 2011, abgerufen am 26. Oktober 2018.
  5. C. Palmieri, P. Loi, G. Ptak, L. Della Salda: Review paper: a review of the pathology of abnormal placentae of somatic cell nuclear transfer clone pregnancies in cattle, sheep, and mice. In: Vet Pathol. (2008), Bd. 45(6), S. 865–80. PMID 18984789.
  6. P. Chavatte-Palmer, S. Camous, H. Jammes, N. Le Cleac'h, M. Guillomot, R. S. Lee: Review: Placental perturbations induce the developmental abnormalities often observed in bovine somatic cell nuclear transfer. In: Placenta (2012), Bd. 33 Suppl, S. S99-S104. PMID 22000472.
  7. Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Human somatic cell nuclear transfer and cloning. In: Fertility and sterility. Band 98, Nummer 4, Oktober 2012, S. 804–807, ISSN 1556-5653. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.06.045. PMID 22795681.
  8. Lori B. Andrews et al. (March 19, 2002). "Open Letter to US Senators on Human Cloning and Eugenic Engineering". (Memento des Originals vom 30. September 2006 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/genetics-and-society.org Abgerufen am 7. August 2006.
  9. Jeremy Rifkin. (February 18, 2002). Fusion Biopolitics. The Nation. Abgerufen am 7. August 2006.
  10. Sheryl Gay Stolberg, "Some for Abortion Rights Lean Right in Cloning Fight", New York Times. Abgerufen am 7. August 2002.
  11. Lori B. Andrews, et al., Open Letter to US Senate on Human Cloning (Memento des Originals vom 22. November 2010 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/geneticsandsociety.org, (March 19, 2002)
  12. Cunningham, Thomas V. (2013): "What justifies the United States ban on federal funding for nonreproductive cloning?" Medicine, Health Care and Philosophy, vol. 16, n. 4, pp. 825-841.
  13. Council of Europe, Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with regard to the Application of Biology and Medicine: Convention on Human Rights and Biomedicine (April 4, 1997, abgerufen am 6. Oktober 2006); Council of Europe, Additional Protocol to the Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with regard to the Application of Biology and Medicine, on the Prohibition of Cloning Human Being (January 12, 1998, abgerufen am 6. Oktober 2006)
  14. Andy Coghlan, "Cloning opponents fear loopholes in new UK law", New Scientist (November 23, 2001, abgerufen am 6. Oktober 2006)
  15. Chapter 5: Legal and Policy Considerations. Cloning Human Beings (Memento vom 6. Juli 2007 im Internet Archive), Report and Recommendations of the National Bioethics Advisory Commission, June 1997. Accessed 21 Oct 06
  16. Robertson, John A. (2010): "Embryo Stem Cell Research: Ten Years of Controversy". The Journal of Law, Medicine, & Ethics, vol. 38. n. 2 pp. 191–203.
  17. United Nations, "General Assembly Adopts United Nations Declaration on Human Cloning By Vote of 84-34-37", press release (August 3, 2005, abgerufen am 6. Oktober 2006)
  18. Jean-Claude C. Beetschen, Jean-Louis L. Fischer: Yves Delage (1854–1920) as a Forerunner of Modern Nuclear Transfer Experiments. In: International Journal of Developmental Biology (2004), Bd. 48, S. 607–12. PMID 15470632. PDF.
  19. University of Utah: The History of Cloning, abgerufen am 2. März 2024.
  20. Hans Spemann, Hilde Mangold: Über Induktion von Embryonalanlagen durch Implantation artfremder Organisatoren. In Arch. mikr. Anat. und Entw. mech. (1924), Bd. 100, S. 599–638
  21. NobelPrize.org: Hans Spemann – Biographical, abgerufen am 2. März 2024
  22. Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1922–1941, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1965
  23. Hans Spemann: Embryonic Development and induction, Hafner Publ. Co., New York 1962, Reprint von 1938.
  24. R. Briggs, T. J. King: Transplantation of Living Nuclei From Blastula Cells into Enucleated Frogs' Eggs. In: Proc Natl Acad Sci U S A (1952), Bd. 38(5), S. 455–63. PMID 16589125; PMC 1063586 (freier Volltext).
  25. Maria A. Di Berardino, Robert G. McKinnell: The Pathway to Animal Cloning and Beyond – Robert Briggs (1911–1983) and Thomas J. King (1921–2000). In: Journal of Experimental Zoology Part a-Comparative Experimental Biology (2004), Bd. 301A, S. 275–9. PMID 15039985.
  26. John B. Gurdon, T. R. Elsdale, M. Fischberg: Sexually mature individuals of Xenopus laevis from the transplantation of single somatic nuclei. In: Nature (1958), Bd. 182(4627), S. 64–5. PMID 13566187.
  27. John Gurdon: Nuclear reprogramming in eggs. In: Nat Med. (2009), Bd. 15(10), S. 1141–4. PMID 19812574.
  28. Nobelprize.org: Sir John B. Gurdon - Facts, abgerufen am 2. März 2024.
  29. Zane Bartlett: Somatic Cell Nuclear Transfer in Mammals (1938-2013) Arizona State University 4. November 2014
  30. Karl Illmensee, Peter C. Hoppe: Nuclear transplantation in mus musculus: Developmental potential of nuclei from preimplantation embryos. In: Cell. 1981, Band 23, Nummer 1, S. 9–18 doi:10.1016/0092-8674(81)90265-8.
  31. James McGrath, Davor Solter: Inability of Mouse Blastomere Nuclei Transferred to Enucleated Zygotes to Support Development in Vitro. In: Science. 1984, Band 226, Nummer 4680, S. 1317–1319 doi:10.1126/science.6542249.
  32. I. Wilmut, A. E. Schnieke, J. McWhir, A. J. Kind, K. H. Campbell: Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. In: Nature (1997), Bd. 385(6619), S. 810–3. Erratum in: Nature 1997, Bd. 386(6621), S. 200. PMID 9039911.
  33. Konrad Hochedlinger, R. Jaenisch: Monoclonal mice generated by nuclear transfer from mature B and T donor cells. In: Nature (2002), Bd. 415(6875), S. 1035–8. PMID 11875572.
  34. M. Tachibana, P. Amato, M. Sparman, N. M. Gutierrez, R. Tippner-Hedges, H. Ma, E. Kang, A. Fulati, H. S. Lee, H. Sritanaudomchai, K. Masterson, J. Larson, D. Eaton, K. Sadler-Fredd, D. Battaglia, D. Lee, D. Wu, J. Jensen, P. Patton, S. Gokhale, R. L. Stouffer, D. Wolf, S. Mitalipov: Human embryonic stem cells derived by somatic cell nuclear transfer. In: Cell. Band 153, Nummer 6, Juni 2013, S. 1228–1238, doi:10.1016/j.cell.2013.05.006, PMID 23683578, PMC 3772789 (freier Volltext).
  35. Young Gie Chung, Jin Hee Eum, Jeoung Eun Lee, Sung Han Shim, Vicken Sepilian, Seung Wook Hong, Yumie Lee, Nathan R. Treff, Young Ho Choi, Erin A. Kimbrel, Ralph E. Dittman, Robert Lanza, Dong Ryul Lee: Human somatic cell nuclear transfer using adult cells. In: Cell stem cell. Band 14, Nummer 6, Juni 2014, S. 777–780, doi:10.1016/j.stem.2014.03.015, PMID 24746675. (freier Volltext)
  36. Zhen Liu, Yijun Cai, Yan Wang, Yanhong Nie, Chenchen Zhang: Cloning of Macaque Monkeys by Somatic Cell Nuclear Transfer. In: Cell. Band 0, Nr. 0, ISSN 0092-8674, doi:10.1016/j.cell.2018.01.020 (Online [abgerufen am 26. Januar 2018]).
  37. David Cyranoski: First monkeys cloned with technique that made Dolly the sheep. 24. Januar 2018, doi:10.1038/d41586-018-01027-z (Online [abgerufen am 26. Januar 2018]).
  38. Dennis Normile: These monkey twins are the first primate clones made by the method that developed Dolly. In: Science. 24. Januar 2018 (Online [abgerufen am 27. Januar 2018]).

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