Semaglutid

Semaglutid ist ein GLP-1-Rezeptor-Agonist, was bedeutet, dass es die Wirkung des humanen Inkretin-Glukagon-ähnlichen Peptids-1 (GLP-1) nachahmt. Hierdurch werden die Insulinsekretion und die glykämische Kontrolle verstärkt[3] sowie Appetit und Kalorienaufnahme verringert.[4] Es wurde ab 2012 von Novo Nordisk als länger wirkende Alternative zu Liraglutid entwickelt.[5] Die biologische Halbwertszeit von Semaglutid liegt bei etwa sieben Tagen (165–184 Stunden).[6][7] Semaglutid[8] und Tirzepatid sind bei der Behandlung von Adipositas wirksamer als bisherige Medikamente,[9][10] aber weniger wirksam als Adipositaschirurgie.[11] Semaglutid mildert zudem einen Transaminasenanstieg und bestimmte radiologische Merkmale bei einer nichtalkoholischen Fettleberhepatitis.[12][13] Es senkt zudem die Blutkonzentration von HbA1c (glykiertes Hämoglobin).[14] Bei einer Dosierung von 2,4 mg/Woche sank das Gewicht bei Übergewichtigen innerhalb von 68 Wochen durchschnittlich um circa 15 %, weiterhin zeigten sich Verbesserungen beim Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Senkung des Blutdrucks und Verbesserung der Blutfettwerte) und bei der körperlichen Leistungsfähigkeit.[15] Oral verabreichtes Semaglutid (Handelsname Rybelsus) wird zur verbesserten oralen Aufnahme mit Salcaprozat-Natrium formuliert.[16]

Schematische Darstellung der Strukturen von Semaglutid und Liraglutid, im Vergleich zu GLP-1(7-37)

Skelettformel von Semaglutid

Semaglutid ist ein Peptid, das modifiziert wurde.[17] Das Peptid wird rekombinant erzeugt.[18] Es ist ähnlich wie das aus 31 Aminosäuren bestehende menschliche biologisch aktive GLP-1(7-37) aufgebaut, wobei die Aminosäuresequenz an zwei Stellen geändert wurde: an Position 8 des GLP-1 (Position 2 im Semaglutid) wurde ein Alanin gegen α-Aminoisobuttersäure (Aib) und an Position 34 (Position 28 im Semaglutid) ein Lysin gegen Arginin ausgetauscht.[19] Die Änderung an Position 8 verhindert einen Abbau durch Dipeptidylpeptidase 4. Das Lysin an Position 26 (Position 20 im Semaglutid) wurde zudem mit einem Kettenverlängerer modifiziert, der am Ende die langkettige Dicarbonsäure Octadecandisäure trägt, wodurch Semaglutid besser an Humanalbumin bindet und länger im Blutkreislauf verweilt.[20]

Eine injizierbare Version zur Behandlung des Typ-2-Diabetes (Handelsname Ozempic) in Verbindung mit Diät und körperlicher Aktivität wurde im Dezember 2017 in den Vereinigten Staaten[21][22] und 2018 in der Europäischen Union,[23] Kanada[24] und Japan[25] für medizinische Zwecke zugelassen. Das Mittel wird wöchentlich subkutan injiziert, was von den Patienten selbst vorgenommen werden kann.[4]

Eine oral einzunehmende Version wurde im September 2019 in den Vereinigten Staaten[26] und im April 2020 in der Europäischen Union[27] für medizinische Zwecke zugelassen (Handelsname Rybelsus) in Verbindung mit Diät und sportlicher Betätigung.[28]

Im Juni 2021 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) injizierbares höher dosiertes Semaglutid für die langfristige Gewichtskontrolle bei Erwachsenen (Handelsname Wegovy).[29] Es wurde im Januar 2022 für die medizinische Verwendung in der Europäischen Union zugelassen[30] und ist seit 15. Juli 2023 auf dem deutschen Markt verfügbar. Es ist derzeit unklar, ob und in welchem Ausmaß Semaglutid bei adipösen und übergewichtigen Menschen Folgeerkrankungen verhindern kann. Ferner nehmen die Patienten nach dem Absetzen der Therapie laut STEP-4-Studie wieder an Gewicht zu[31]. Semaglutid gilt bei Anwendung zur Gewichtskontrolle (Wegovy) als Lifestyle-Arzneimittel und wird als solches nicht von den gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland erstattet.[32][33]

Mögliche Nebenwirkungen bei über 5 % der Patienten sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Verstopfung.[28][22] Weiterhin können Pankreatitis, Komplikationen bei diabetischer Retinopathie, Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Antidiabetika (z. B. Insulin oder Sulfonylharnstoffe), akuter Nierenschaden, Allergie und akute Erkrankungen der Gallenblase auftreten.[28][22]

Semaglutid erzeugt in Mäusen und Ratten dosis- und anwendungsdauerabhängig Tumoren von parafollikulären Zellen in der Schilddrüse.[28][22] Zur Abklärung dieser Risiken bei Menschen forderte die EU-Behörde EMA im Jahr 2023 zusätzliche Auskünfte der Hersteller an.[34][28][22] Semaglutid ist bei familiärem Auftreten von medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC, englisch medullary thyroid carcinoma) kontraindiziert.[28][22] Ebenso darf es nicht bei Menschen mit multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN 2, englisch Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2) angewendet werden.[28][22] Patienten sollten über Symptome von Schilddrüsenkrebs aufgeklärt werden, wie Schwellungen im Schilddrüsenbereich, Appetitlosigkeit, Atemnot, dauerhafte Heiserkeit.[28][22] Daneben darf Semaglutid nicht bei bekannter ausgeprägter Allergie gegen Semaglutid oder Hilfsstoffe angewendet werden.[28][22]

Ozempic (CA, EU, J, USA), Rybelsus (EU, USA), Wegovy (Injektion; EU, USA)

Die Markteinführung des Abnehmmedikaments Wegovy[37] erfolgte chronologisch in den USA, Dänemark, Norwegen, Deutschland (Juli 2023), Großbritannien (erwartet im September 2023). Zulassungsinhaber ist Novo Nordisk mit Stammsitz in Dänemark. In Deutschland übersteigt der Bedarf die Produktion. Novo Nordisk wird im September 2023 wertvollstes börsennotiertes Unternehmen Europas.[38]

• Semaglutid-Arzneimittel auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht, EPAR)
• Helena Weise: Semaglutid – Ein Wirkstoff geht viral. In: MedWatch. 26. April 2023; abgerufen am 5. Juni 2023.
• Sophie Stigler, Sophia Wagner: Ozempic statt Diät – Wo ist der Haken bei der Abnehmspritze? (mp3-Audio; 31 MB; 33:25 Minuten) In: Deutschlandfunk-Sendung „Forschung aktuell – Wissenschaft im Brennpunkt“. 4. Juni 2023; abgerufen am 5. Juni 2023.

1. INN Recommended List 63, World Health Organisation (WHO), 2. März 2010.
2. Sicherheitsdatenblatt Semaglutide sodium. Biosynth Carbosynth, 11. August 2022, abgerufen am 20. November 2022.
3. G. Geisslinger, S. Menzel, T. Gudermann, B. Hinz, P. Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. Begründet von Ernst Mutschler, 11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4. S. 671 f.
4. Wegovy. European Medicines Agency, 26. August 2022, abgerufen am 4. November 2022.
5. S. Kalra, Y. Gupta: Abstracts of the 48th EASD (European Association for the Study of Diabetes) Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. October 1-5, 2012. Berlin, Germany. In: Diabetologia. Band 55 Suppl 1, Oktober 2012, S. S7–537, doi:10.1007/s00125-012-2688-9, PMID 22918257.
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7. Kapitza C, Nosek L, Jensen L, Hartvig H, Jensen CB, Flint A: Semaglutide, a once-weekly human GLP-1 analog, does not reduce the bioavailability of the combined oral contraceptive, ethinylestradiol/levonorgestrel. In: Journal of Clinical Pharmacology. 55. Jahrgang, Nr. 5, Mai 2015, S. 497–504, doi:10.1002/jcph.443, PMID 25475122, PMC 4418331 (freier Volltext) – (englisch).
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31. Rubino D et al. (2021): Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. DOI: 10.1001/jama.2021.3224
32. Semaglutid (Wegovy®) – neue Indikation. In: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Hrsg.): Arzneiverordnung in der Praxis. 27. September 2023 (akdae.de [PDF; abgerufen am 27. September 2023]).
33. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage II (Lifestyle Arzneimittel) – Ergänzung Semaglutid. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), 8. August 2023, abgerufen am 27. September 2023.
34. EMA; Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC): PRAC recommendations on signals. 8. Mai 2023, abgerufen am 27. Juni 2023.
35. BfArM zieht den Fall von Fälschungen bei Diabetes-Arznei Ozempic® an sich. Ärzte Zeitung, 11. Oktober 2023, abgerufen am 12. Oktober 2023.
36. Regierungspräsidium Freiburg warnt vor gefälschtem Arzneimittel. Regierungspräsidium Freiburg, 5. Oktober 2023, abgerufen am 12. Oktober 2023.
37. Eshe Nelson: How Ozempic and Weight Loss Drugs Are Reshaping Denmark’s Economy. In: nytimes.com. 29. August 2023, abgerufen am 6. September 2023 (englisch).
38. Diätmittel Wegovy : Goldesel von Novo Nordisk – und Dänemark orf.at, 5. September 2023, abgerufen am 6. September 2023.

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