Vorasidenib
Vorasidenib ist ein Arzneistoff, der die Enzyme Isocitrat-Dehydrogenase-1 und -2 (IDH1 und IDH2) hemmt. Mutationen in diesen Enzymen spielen eine Rolle bei verschiedenen Krebserkrankungen. In einer Phase-III-Studie verlängerte Vorasidenib das bildmorphologisch progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit IDH1 oder IDH2-mutierten niedriggradigen Gliomen.[3]
| Strukturformel | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||
| Allgemeines | |||||||||||||
| Freiname | Vorasidenib[1] | ||||||||||||
| Andere Namen |
6-(6-Chlor-2-pyridinyl)-N,N’-bis[(2R)-1,1,1-trifluor-2-propanyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin (IUPAC) | ||||||||||||
| Summenformel | C14H13ClF6N6 | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
| |||||||||||||
| Arzneistoffangaben | |||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Tumorbehandlung | ||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Hemmung der IDH1 und 2 (Isocitrat-Dehydrogenase 1 und 2) | ||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 414,74 g·mol−1 | ||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest[2] | ||||||||||||
| Löslichkeit |
löslich in DMF und DMSO[2] | ||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
| |||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||
Wirkmechnismus
Vorasidenib ist ein oral verfügbarer Hemmstoff für mutierte Formen sowohl der Isocitrat-Dehydrogenase Typ 1 (IDH1, IDH1 [NADP+] löslich) im Zytoplasma als auch Typ 2 (IDH2, Isocitrat-Dehydrogenase [NADP+], mitochondrial) in den Mitochondrien, mit potenzieller antineoplastischer Aktivität. Nach der Verabreichung hemmt Vorasidenib spezifisch die mutierten Formen von IDH1 und IDH2 und verhindert somit die Bildung des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2HG) aus Alpha-Ketoglutarat (a-KG). Dies verhindert die 2HG-vermittelte Signalgebung und führt sowohl zur Induktion der zellulären Differenzierung als auch zur Hemmung der zellulären Proliferation in Tumorzellen, die IDH-Mutationen aufweisen. Zusätzlich ist Vorasidenib in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) zu durchdringen. IDH1 und 2 sind Stoffwechselenzyme, die die Umwandlung von Isocitrat in a-KG katalysieren und Schlüsselrollen in der Energieproduktion spielen. Sie sind in verschiedenen Krebszelltypen mutiert. Zudem katalysieren die mutierten Formen von IDH1 und 2 die Bildung von 2HG und fördern das Krebswachstum, indem sie die zelluläre Differenzierung blockieren und die zelluläre Proliferation induzieren.
IDH-Mutationen
Bei Tumoren von Patienten mit Gliomen, AML, Gallengangskarzinom oder Chondrosarkom wurden somatische Mutationen der IDH1 und IDH2 festgestellt. Eine R132-IDH1-Mutationen (IDH1m) wurde bei 9,6 % der Patienten mit AML beobachtet, eine R172-IDH2-Mutationen (IDH2m) in 3 %. IDH1m- und IDH2m-Patienten hatten eine höhere Rezidivrate und ein küzeres Gesamtüberleben.[4] Auch bei Gliomen, insbesondere bei Astrozytomen und Oligodendromen der Grade 2 und 3 fanden sich in 70–100 % R132-IDH1-Mutationen. Im Gegensatz zur AML haben Gliom-Patienten mit einer IDH1-Mutation eine günstigere Prognose als mit IDH1w (unmutierte Wildform).[5]
Für den Wirkmechanismus gibt es folgende Hypothese: Tumoren mit IDH-Mutationen zeigten eine verminderte Umwandlung von Isocitrat in α-Ketoglutarsäure.
Häufig verbinden sich ein mutiertes und ein nichtmutiertes IDH zu einem Dimer mit veränderten biochemischen Eigenschaften. Es wird (R)-2-Hydroxyglutarat (2HG), ein Onkometabolit gebildet. Erhöhte 2HG-Konzentrationen führen zu vermehrter Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies. Ferner kommt es zu einer kompetitiven Hemmung von Glutamat- oder α-Ketoglutarat-abhängigen Enzymen. In der Folge entstehen epigenetische Veränderungen, welche die Differenzierung haematopoetischer Zellen bremst.[6]
Gliom
In einer Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit bei der Behandlung von niedriggradigen Gliomen, die eine IDH1- oder IDH2-Mutation aufwiesen, geprüft. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe verlängerte sich bei den mit Vorasidenib behandelten Patienten das bildmorphologisch progressionsfreie Überleben.[3]
Einzelnachweise
- INN Recommended List 79, World Health Organisation (WHO), 9. März 2018.
- Vorasidenib (CAS 1644545-52-7). In: caymanchem.com. Abgerufen am 8. September 2023 (englisch).
- Ingo K. Mellinghoff, et al.: Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. In: New England Journal of Medicine. Band 389, Nr. 7, 17. August 2023, S. 589–601, doi:10.1056/NEJMoa2304194, PMID 37272516.
- Nicolas Boissel, Olivier Nibourel, Aline Renneville, Claude Gardin, Oumedaly Reman: Prognostic Impact of Isocitrate Dehydrogenase Enzyme Isoforms 1 and 2 Mutations in Acute Myeloid Leukemia: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. In: Journal of Clinical Oncology. Band 28, Nr. 23, 10. August 2010, S. 3717–3723, doi:10.1200/JCO.2010.28.2285.
- Hai Yan, D. Williams Parsons, Genglin Jin, Roger McLendon, B. Ahmed Rasheed: IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas. In: New England Journal of Medicine. Band 360, Nr. 8, 19. Februar 2009, S. 765–773, doi:10.1056/NEJMoa0808710, PMID 19228619, PMC 2820383 (freier Volltext).
- Ingo K. Mellinghoff, Benjamin M. Ellingson, Mehdi Touat, Elizabeth Maher, Macarena I. De La Fuente: Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1 – Mutated Advanced Glioma. In: Journal of Clinical Oncology. Band 38, Nr. 29, 10. Oktober 2020, S. 3398–3406, doi:10.1200/JCO.19.03327, PMID 32530764, PMC 7527160 (freier Volltext).
