Tyrosinkinase ABL1

c-Abl ist ein Protein mit einer Molekülmasse von etwa 145 kDa, das durch ein Gen auf dem Chromosom 9 Genlocus q34 codiert wird. Es besteht aus jeweils einer SH2- und SH3-Domäne, die für die Regulierung von c-Abl verantwortlich sind, und einer die Enzymfunktion tragenden Kinasedomäne. Der C-Terminus trägt Bindungsdomänen für eine Interaktion mit der DNA und mit Aktin. Durch unterschiedliches Splicing können zwei verschiedene N-terminale Proteinsequenzen gebildet werden. Der N-Terminus von c-Abl, der im Falle der Splicevariante 1B zusätzlich eine Myristylierungsstelle trägt, ist für die Autoinhibition verantwortlich. Eine Bindungsstelle für Myristinsäurereste konnte im C-Lobe der Kinasefunktion identifiziert werden.[1]

Vergleich der strukturellen Organisation von c-Abl (Splicevarianten 1a und 1b) mit BCR/Abl. (BD: Bindungsdomäne, NLS: Kernlokalisierungssignal, NES: Kernexportsignal)

c-Abl liegt in einem basal inaktiven Zustand vor. Für die Inaktivität wird der N-terminale Teil des Proteins und der Myristylrest verantwortlich gemacht, wenngleich die Spleißvariante 1A keine solche Myristylierungsstelle besitzt. An der Stabilisierung des inaktiven Zustands können jedoch auch weitere mit Fettsäuren modifizierte Proteine, wie beispielsweise Fus1, beteiligt sein.[2] Ein komplettes Fehlen des Terminus, wie beispielsweise im Falle des onkogenen viralen Abkömmlings v-Abl und der onkogenen Mutante BCR-Abl, wird mit einer konstitutiven Aktivität der Kinasefunktion und einem krebsauslösenden Potenzial in Verbindung gebracht.

c-Abl kann durch Rezeptor-Tyrosikinasen, wie beispielsweise der EGF-Rezeptor, und durch Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, wie c-Src aktiviert werden.[3]