Rabiesvirus

Die Lyssaviren umfassen das üblicherweise mit Tollwut assoziierte Rabiesvirus, verschiedene Fledermaus-Lyssaviren sowie das Mokola-Virus (engl. Mokola lyssavirus). Zusammen mit dem Erreger der Vesikulärstomatitis und weiteren bilden sie die Rhabdoviridae Familie. Rhabdoviridae haben charakteristischerweise ein breites Wirtsspektrum, das von Pflanzen über Insekten bis zu Wirbeltieren reichen kann.

Lyssaviren haben eine helikale Symmetrie, die Virionen haben eine zylindrische Gestalt. Dies steht im Gegensatz zu anderen Viren, die den Menschen befallen, die normalerweise eine kubische Symmetrie haben.

3-D-Illustration von Rabiesviren

Das Rabiesvirus hat eine längliche Gestalt mit einer Länge von ungefähr 180 nm und einem Durchmesser von ungefähr 75 nm. Ein Ende ist abgerundet, während das andere planar ist. Die Virushülle enthält so genannte „Spikes“ (Ausstülpungen), die vom Glykoprotein G geformt werden. Diese Ausstülpungen fehlen am planaren Ende des Virions. Unterhalb der Hülle ist eine Schicht aus Matrixprotein M, welche den Kern des Virions aus helikalem Ribonukleoprotein bedeckt, das aus RNA und dem Protein N zusammengesetzt ist.

Das Genom besteht aus unsegmentierter, linearer, einzelsträngiger RNA mit negativer Polarität. Das Genom ist vollständig sequenziert und hat eine Länge von 11.900 Nukleotiden. Die genetische Information ist als Ribonukleoproteinkomplex verpackt, in welchem die RNA eng an das virale Nukleoprotein gebunden ist. Das RNA-Genom codiert für fünf Gene, nämlich die Gene für Nukleoprotein (N), Phosphoprotein (P), Matrixprotein (M), Glykoprotein (G) und die virale RNA-Polymerase (L). Die Anordnung 3'-N-P-M-G-L-5' dieser Gene ist stark konserviert.[3]

Rabiesviren heften sich über spezifische Rezeptoren (Nikotinischer Acetylcholinrezeptor, Neurales Zelladhäsionsmolekül 1) an der Zelloberfläche an und werden durch ein sich ausbildendes Endosomvesikel durch Endozytose aufgenommen. Im Innern des Endosoms induziert der saure pH die Fusion von Endosommembran und Virushülle.[5] Dadurch gelangt das Kapsid in das Zytosol, zerfällt und gibt das Genom frei. Sowohl die Rezeptorbindung als auch die Membranfusion werden durch das Glykoprotein G katalysiert, das eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielt (so sind Mutanten ohne G nicht infektiös).[3]

Nach dem Eindringen in die Wirtszelle wird die Transkription des viralen Genomes durch die L Polymerase eingeleitet, um mehr virale Proteine herzustellen. Dabei ist P ein essentieller Cofactor für die Polymerase L. Die virale Polymerase erkennt nur Ribonukleoprotein und kann freie RNA nicht als Vorlage verwenden um mRNA herzustellen. Die Transkription ist durch cis-Elemente auf dem viralen Genom sowie durch das Protein M reguliert. Letzteres ist nicht nur essentiell für die Knospung (engl.: budding) des Virus von der Membran, sondern reguliert auch die Balance zwischen mRNA-Produktion und Replikation des viralen Genoms.

Später produziert die Polymerase RNA mit positiver Polarität in voller Länge. Diese komplementären RNA-Stränge werden als Matrizen benutzt, um neue RNA-Genome mit negativer Polarität herzustellen. Diese werden mit Protein N in Ribonukleoprotein verpackt und können neue Viren formen.[4]

Das Virus ist im Speichel eines tollwütigen Tieres vorhanden und der Infektionsweg führt fast immer über einen Biss. Aber auch kleinste Verletzungen der Haut und Schleimhäute können das Eindringen des Virus per Schmierinfektion oder Kontaktinfektion ermöglichen. In vitro ist eine Übertragung durch Schleimhäute vorgekommen. Möglicherweise geschah eine Übertragung in dieser Form bei Menschen, die von Fledermäusen bevölkerte Höhlen erforschten. Außer bei der Organtransplantation (ein Fall mit drei Todesopfern in den USA[6] zu Beginn des Jahres 2004 und ein Fall mit drei Todesopfern in Deutschland Anfang 2005[7]), ist die Übertragung von Mensch zu Mensch bislang nicht beobachtet worden.

In der Eintrittsstelle infiziert das Virus periphere Nervenzellen und wandert entlang der Nervenzellen in das Zentralnervensystem (ZNS). Der retrograde axonale Transport ist der wichtigste Schritt in der natürlichen Tollwut-Infektion. Die genauen molekularen Grundlagen dieses Transportes sind noch nicht geklärt, aber es wurde nachgewiesen, dass das Phosphoprotein P des Rabiesvirus mit dem Protein DYNLL1 (LC8) der leichten Kette von Dynein interagiert[8]. P agiert auch als Interferonantagonist, wodurch die Immunantwort abgemildert wird.

Vom ZNS breitet sich das Virus auch in andere Organe aus; so tritt es im Speichel von infizierten Tieren auf und kann sich dadurch weiterverbreiten. Oftmals tritt eine erhöhte Aggressivität mit verstärktem Beißverhalten auf, welches die Wahrscheinlichkeit, das Virus weiter zu verbreiten, erhöht.[3]

Die ersten Symptome der Rabiesvirusinfektion ähneln Symptomen der Grippe, wie körperliche Schwäche, Fieber und Kopfschmerzen. Ein Kribbel- oder Juckgefühl kann an der Stelle des Bisses wahrgenommen werden. Innerhalb weniger Tage nach dem Biss treten beim Menschen Symptome von zerebraler Dysfunktion, Angstzuständen, Verwirrtheit und Unruhe auf. Weiterhin kann die Person Delirium, anormales Verhalten, Halluzinationen und Schlaflosigkeit erfahren[9].

Der Impfstoff gegen das Tollwutvirus wird meistens nach einer Infektion verabreicht.

Eine nicht pathogene Variante des Tollwutvirus[10] wird seit kurzer Zeit als viraler Vektor genutzt, um Gehirnbereiche und deren Verbindungen zueinander zu kartieren.[11] Dieser Forschungsbereich ermöglicht es, die Verschaltung bestimmter Bereiche (z. B. des sensorischen, motorischen Kortex mit anderen Arealen) anzufärben und daraufhin hochauflösende Karten zu erstellen.[11] Diese moderne Form der Neuroanatomie ermöglicht es einzelnen Verbindungen über lange Strecken zu verfolgen und deren axonalen Verbindungen im Detail zu rekonstruieren.[12]

In Deutschland ist der direkte oder indirekte Nachweis des Rabiesvirus namentlich meldepflichtig nach § 7 des Infektionsschutzgesetzes (IfSG), soweit der Nachweis auf eine akute Infektion hinweist. Die Meldepflicht betrifft in erster Linie die Leitungen von Laboren (§ 8 IfSG).

In der Schweiz ist der positive und negative laboranalytische Befund zum Rabiesvirus für Laboratorien meldepflichtig und zwar nach dem Epidemiengesetz (EpG) in Verbindung mit der Epidemienverordnung und Anhang 3 der Verordnung des EDI über die Meldung von Beobachtungen übertragbarer Krankheiten des Menschen.

1. ICTV Master Species List 2018b.v2. MSL #34, März 2019
2. ICTV: ICTV Taxonomy history: Akabane orthobunyavirus, EC 51, Berlin, Germany, July 2019; Email ratification March 2020 (MSL #35)
3. Finke S, Conzelmann KK: Replication strategies of rabies virus. In: Virus Res. 111. Jahrgang, Nr. 2, August 2005, S. 120–31, doi:10.1016/j.virusres.2005.04.004, PMID 15885837.
4. Albertini AA, Schoehn G, Weissenhorn W, Ruigrok RW: Structural aspects of rabies virus replication. In: Cell. Mol. Life Sci. 65. Jahrgang, Nr. 2, Januar 2008, S. 282–94, doi:10.1007/s00018-007-7298-1, PMID 17938861.
5. Monique Lafon, Rabies virus receptors., In: Journal of Neurovirology 11, Nr. 1, Februar 2005, S. 82-7. doi:10.1080/13550280590900427. PMID 15804965
6. Drei Patienten gestorben: Organspender verbreitet Tollwut. In: Spiegel Online. 1. Juli 2004, abgerufen am 5. März 2020.
7. Tollwut durch Organspende – Via medici online. Abgerufen am 2. Februar 2011.
8. H. Raux, A. Flamand, D. Blondel: Interaction of the rabies virus P protein with the LC8 dynein light chain. In: Journal of Virology. Band 74, Nummer 21, November 2000, S. 10212–10216, doi:10.1128/jvi.74.21.10212-10216.2000, PMID 11024151, PMC 102061 (freier Volltext).
9. What are the signs and symptoms of rabies? In: cdc.gov. 11. Juni 2019, abgerufen am 5. März 2020 (englisch).
10. Mebatsion T, Konig M, Conzelmann KK: Budding of rabies virus particles in the absence of the spike glycoprotein. In: Cell. 84. Jahrgang, Nr. 6, März 1996, S. 941–951, PMID 8601317.
11. Ginger M, Haberl M, Conzelmann KK, Schwarz MK, Frick A: Revealing the secrets of neuronal circuits with recombinant rabies virus technology. In: Front Neural Circuits. 7. Jahrgang, Nr. 2, 2013, doi:10.3389/fncir.2013.00002, PMID 23355811.
12. Haberl MG, Viana da Silva S, Guest JM, Ginger M, Ghanem A, Mulle C, Oberlaender M, Conzelmann KK, Frick A: An anterograde rabies virus vector for high-resolution large-scale reconstruction of 3D neuron morphology. In: Brain Struct Funct. April 2014, doi:10.1007/s00429-014-0730-z, PMID 24723034.