Steve Pascolo

Steve Pascolo (* 31. Dezember 1970 in Pont-Sainte-Maxence) ist ein französischer Biologe und einer der drei Mitbegründer von CureVac, dessen Chief Scientific Officer er von 2000 (Gründungsdatum) bis 2006 war.[1] Er hat einen bedeutenden Teil seines Berufslebens der Entwicklung der mRNA (messenger RNA)-Impfstofftechnologie gewidmet, insbesondere gegen Krebs. Heute arbeitet er als Immunologe und Forscher am Universitätsspital Zürich und leitet die mRNA-Plattform des URPP für Krebsforschung.[2] Er ist auch der CEO der Schweizer Firma Miescher Pharma GmbH in Zürich.

Steve Pascolo

Frühes Leben und Ausbildung

Steve Pascolos Vater war ein Arbeiter. Er erhielt seinen M.S. in Biologie an der École normale supérieure in Paris.

Karriere

Seine Doktorarbeit unter der Leitung von François Lemonnier am Institut Pasteur (1998) führte zur Erfindung des Mausmodells, der HHD-Mäuse (humanisierte Mäuse).[3]

Er wechselte als Postdoc zu Hans-Georg Rammensee an die Universität Tübingen. Rammensee forschte an verschiedenen Anti-Krebs-Therapien.[3]

Eli Gilboa hatte Mitte der 1990er Jahre gezeigt, dass in vitro produzierte und in vitro in Immunzellen (dendritische Zellen, die Immunantworten auslösen) übertragene mRNA als Impfstoff verwendet werden kann. Obwohl diese Methode schwierig und teuer ist (man muss eine Woche lang Blutzellen kultivieren, dendritische Zellen gewinnen, sie mit mRNA transfizieren und dann wieder in den Organismus injizieren), war sie in den späten 1990er Jahren sehr beliebt und überall wurden Strukturen aufgebaut, um sie zu implementieren.

Hans-Georg Rammensee, der auf einer Tagung in Israel im Februar 1996 von Gilboas Ergebnissen hörte, kam auf die Idee, direkte mRNA-Injektionen zu verwenden und gab das Thema seiner Doktorarbeit an einen neuen Studenten weiter: Ingmar Hoerr. Er testete und fand, dass nackte oder partikuläre mRNA als Impfstoff in Mäusen funktionierte.[4][5]

Tatsächlich waren diese ersten Aktivitäten bereits 1993 von den Franzosen Frédéric Martinon und Pierre Meulien durchgeführt worden. Frédéric Martinon und seine Kollegen hatten gezeigt, dass ein Liposom, das eine mRNA enthielt, die für das Nukleoprotein (NP) des Influenzavirus kodierte, bei Mäusen eine Immunantwort auslöste.[6]

Als Ingmar Hoerrs Aktivitäten bestätigten, dass es möglich ist, eine Impfstoffantwort mit Boten-RNAs zu erzeugen, verließ er das Labor an der Universität Tübingen, um in Österreich an der Donau-Universität Krems (1999–2000) einen MBA zu machen.

Steve Pascolo testete die mRNA-Impfstoff-Technik und entwickelte ab 1998 Impfstoffe, die auf der direkten Injektion von Boten-RNA (ivt mRNA für in vitro transcribed) basieren.

Gemeinsam mit Ingmar Hoerr, Florian von der Mülbe, Hans-Georg Rammensee und Günther Jung gründete Pascolo 2000 dir Firma Curevac. Dort Betrieb er als CSO die wissenschaftliche Forschung.

Steve Pascolo entwickelte das weltweit erste pharmazeutische Zentrum für die in vitro Produktion von Boten-RNA (einschließlich mRNA-Aufreinigung mittels HPLC von 2003) und leitete dessen wissenschaftlichen Betrieb.[3]

Bei Curevac beseitigte er die technischen Hürden für den Einsatz von Boten-RNA in Impfstoffen, da erste Versuche zwar erfolgreich waren, aber die erzeugten Immunantworten nicht ausreichten.

Im Jahr 2003 meldete er gemeinsam mit dem Institut Pasteur in Paris ein Patent auf den mRNA-Impfstoff an und verglich die relative Wirksamkeit von mRNA-Impfstoffen mit DNA-Impfstoffen.[7]

Die mRNA-Impfstoffe mussten noch optimiert werden, da die Immunantworten geringer sind als bei DNA-Impfstoffen.

Dann, im Jahr 2003, entwickelte Steve Pascolo die weltweit erste klinische Studie am Menschen. Überzeugt von der Sicherheit dieser Therapie wurde ihm als erstem Menschen von dem Arzt Benjamin Weide eine Boten-RNA injiziert, die Luciferase exprimiert (ein Protein, das normalerweise von einer Fliege produziert wird: dem Glühwürmchen).[8][9]

Im Jahr 2006 verließ Steve Pascolo Curevac und wechselte an die Universität Zürich, wo er die Protokolle der Krebs-Chemotherapie optimierte und seine Arbeit an Boten-RNA-Impfstoffen fortsetzte.

Im Jahr 2008 zeigten seine klinischen Studien am Menschen die Sicherheit eines intradermalen nackten mRNA-Impfstoffs bei Melanomen und die Induktion von Immunantworten.[10] Im Jahr 2009 testeten er und Weide et al. eine weitere Formulierung des mRNA-Impfstoffs (in Protamin) gegen Melanome und beschrieben erneut induzierte Immunantworten[11][12]. 2011 publizierte er zusammen mit Brossart, dass der Karzinom-spezifische nackte mRNA-Impfstoff Immun- und klinische Reaktionen bei Patienten mit Nierenkrebs induzieren kann. Er arbeitete auch an der Neupositionierung alter Moleküle, um deren Wirksamkeit zu evaluieren, vor allem Chloroquin[13].

Sein fachlicher Rat wurde in der Folge von verschiedenen Forschern aufgegriffen, die an RNA in vitro arbeiten (ob für Impfstoff- oder Nicht-Impfstoff-Anwendungen)[14][15][16].

Im Jahr 2020, mit der Pandemie im Zusammenhang mit Covid, erhielten Boten-RNA-Impfstoffe ein erneutes Interesse und standen wegen einer ihrer Eigenschaften im Rampenlicht: der Schnelligkeit der Massenproduktion. Steve Pascolo wurde eingeladen, in verschiedenen Fernsehsendungen und in verschiedenen Zeitungen in Frankreich, der Schweiz und Deutschland aufzutreten, um auf das Misstrauen gegenüber dieser Technologie zu reagieren, von der einige sagen, sie sei „zu schnell, um erfolgreich zu sein“, und die doch das Ergebnis von über 20 Jahren Forschung ist[17][18][19][20].

Im Jahr 2021 veröffentlichte er Synthetic Messenger RNA-Based Vaccines: from Scorn to Hype[21].

Patente

Steve Pascolo hält rund 25 Patente für seine Erfindungen.

Seine Patente umfassen:

  • Eukaryotic Initiation factor 4 recruiting aptamers for enhancing translation (WO2019081383)[22]
  • RNA-coded Antibody (US2016166691)[23]
  • Adjuvans in Form einer lipid-modifizierten Nukleinsäure (WO2007095976)[24]
  • Kombinationstherapie zur Immunstimulation (EP1928494A2)[25]
  • Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie (EP2223700A1)[26]
  • New immunogenic preparation, useful for preparing a composition for treating or preventing infections caused by HIV, Hepatitis B or C Virus, Rous-Sarcoma virus or Chlamydia Pneumonia (FR2845918)[27]
  • Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA (EP1685844A2)[28]
  • Immunogenic Preparations and Vaccines on the basis of mRNA (WO2003059381A2)[29]
  • Pharmaceutical Composition Containing a Stabilized mRNA optimized for translation in its coding regions (US10568972B2)[30]
  • Cytotoxic Immunostimulating particles and uses thereof (WO2017067592A1)[31]

Buchkapitel
  • “Biolistic DNA Delivery: Methods and Protocols” of the book series „Methods in Molecular Biology“. 2013. Chapter „Enhancement of gene gun-induced vaccine-specific cytotoxic T cell response by administration of chemotherapeutic drugs“[32]
  • Handbook of Experimental Pharmacology 183 by Stefan Bauer and Gunther Hartmann. Springer. 2008. Chapter “Vaccination with messenger RNA (mRNA)”[33]
  • Handbook of Genomic Medicine by Geoffrey Ginsburg. 2008. Chapter “Cancer vaccines: Some basic considerations” by Hans-Georg Rammensee, Harpreet Singh, Niels Emmerich, and Steve Pascolo.[34]
  • Handbook of Pharmaceutical Biotechnology (ed. S.C. Gad), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken; NJ, USA. 2007. Chapter “Plasmid DNA and Messenger RNA for Therapy”.[35]
  • Drug Discovery Handbook by Shayne Cox Gad. Wiley&Sons. 2005. Chapter “RNA-based therapies”[36]

Ausgewählte Publikationen
  • Steve Pascolo. „Time to use a dose of Chloroquine as an adjuvant to anti-cancer chemotherapies“. European Journal of Pharmacology.[37]
  • Steve Pascolo. „The messenger’s great message for vaccination“. Journal of Expert review of vaccination[38].
  • Steve Pascolo. "Enhancement of Gene Gun-Induced Vaccine-Specific Cytotoxic T-Cell Response by Administration of Chemotherapeutic Drugs, Journal of Biolistic DNA Delivery.[32]
  • S Pascolo. „Commenting on communicator RNA“. Gene therapy.[39]
  • Steve Pascolo. „Vaccination with Messenger RNA (mRNA)“. Toll-like receptors (TLRs) and Innate Immunity.[33]
  • Steve Pascolo. „HLA class I transgenic mice: development, utilization, and improvement“. Journal of Expert Opinion on Biological therapy.[40]
  • Steve Pascolo, Florent Ginhoux, Nihay Laham, Steffen Walter, Oliver Schoor, Jochen Probst, Pierre Rohrlich, Florian Obermayr, Paul Fisch, Olivier Danos, Rachel Ehrlich, Francois A. Lemonnier, Hans-Georg Rammensee. „The non-classical HLA class I molecule HFE does not influence the NK-like activity contained in fresh human PBMCs and does not interact with NK cells“. International Immunology.[41]
  • Steve Pascolo. 2004 „Messenger RNA-based vaccines“. Journal of Expert Opinion on Biological therapy[42].

Einzelnachweise
  1. PD Dr. Steve Pascolo. Abgerufen am 7. Februar 2022 (englisch).
  2. Steve Pascolo. In: www.cancer.uzh.ch.
  3. researchgate.net
  4. I. Hoerr, R. Obst, H. G. Rammensee, G. Jung: In vivo application of RNA leads to induction of specific cytotoxic T lymphocytes and antibodies. In: European Journal of Immunology. 30. Jahrgang, Nr. 1, 17. Januar 2000, S. 1–7, doi:10.1002/1521-4141(200001)30:1<1::AID-IMMU1>3.0.CO;2-#, PMID 10602021.
  5. Ingmar Hoerr, cofondateur de CureVac: “Notre vaccin sera moins cher et plus accessible”. In: LExpress.fr. 12. März 2021;.
  6. F. Martinon, S. Krishnan, G. Lenzen, R. Magné, E. Gomard, J. G. Guillet, J. P. Lévy, P. Meulien: Induction of virus-specific cytotoxic T lymphocytes in vivo by liposome-entrapped mRNA. In: European Journal of Immunology. 23. Jahrgang, Nr. 7, 1993, S. 1719–1722, doi:10.1002/eji.1830230749, PMID 8325342.
  7. Immunogenic Preparations and Vaccines on the Basis of Mrna.
  8. J. Probst, B. Weide, B. Scheel, B. J. Pichler, I. Hoerr, H.-G. Rammensee, S. Pascolo: Spontaneous cellular uptake of exogenous messenger RNA in vivo is nucleic acid-specific, saturable and ion dependent. In: Gene Therapy. 14. Jahrgang, Nr. 15, 17. August 2007, S. 1175–1180, doi:10.1038/sj.gt.3302964, PMID 17476302.
  9. Kann Messenger-RNA Krebs heilen? ARTE.
  10. B. Weide, J. P. Carralot, A. Reese, B. Scheel, T. K. Eigentler, I. Hoerr, H. G. Rammensee, C. Garbe, S. Pascolo: Results of the first phase I/II clinical vaccination trial with direct injection of mRNA. In: Journal of Immunotherapy (Hagerstown MD 1997). 31. Jahrgang, Nr. 2, 2008, S. 180–188, doi:10.1097/CJI.0b013e31815ce501, PMID 18481387.
  11. Benjamin Weide, Steve Pascolo, Birgit Scheel, Evelyna Derhovanessian, Annette Pflugfelder, Thomas K. Eigentler, Graham Pawelec, Ingmar Hoerr, Hans-Georg Rammensee, Claus Garbe: Direct injection of protamine-protected mRNA: results of a phase 1/2 vaccination trial in metastatic melanoma patients. In: Journal of Immunotherapy (Hagerstown, MD, 1997). 32. Jahrgang, Nr. 5, 17. Juni 2009, S. 498–507, doi:10.1097/CJI.0b013e3181a00068, PMID 19609242.
  12. Susanne M. Rittig, Maik Haentschel, Katrin J. Weimer, Annkristin Heine, Martin R. Muller, Wolfram Brugger, Marius S. Horger, Olga Maksimovic, Arnulf Stenzl, Ingmar Hoerr, Hans-Georg Rammensee, Tobias A. W. Holderried, Lothar Kanz, Steve Pascolo, Peter Brossart: Intradermal vaccinations with RNA coding for TAA generate CD8+ and CD4+ immune responses and induce clinical benefit in vaccinated patients. In: Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. 19. Jahrgang, Nr. 5, 17. Mai 2011, S. 990–999, doi:10.1038/mt.2010.289, PMID 21189474, PMC 3098631 (freier Volltext).
  13. Steve Pascolo: Time to use a dose of Chloroquine as an adjuvant to anti-cancer chemotherapies. In: European Journal of Pharmacology. 771. Jahrgang, 15. Januar 2016, S. 139–144, doi:10.1016/j.ejphar.2015.12.017, PMID 26687632 (sciencedirect.com).
  14. Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter, Drew Weissman: mRNA vaccines — a new era in vaccinology. In: Nature Reviews Drug Discovery. 17. Jahrgang, Nr. 4, 17. April 2018, S. 261–279, doi:10.1038/nrd.2017.243, PMID 29326426, PMC 5906799 (freier Volltext) – (nature.com).
  15. Cuiling Zhang, Giulietta Maruggi, Hu Shan, Junwei Li: Advances in mRNA Vaccines for Infectious Diseases. In: Frontiers in Immunology. 10. Jahrgang, 17. April 2019, S. 594, doi:10.3389/fimmu.2019.00594, PMID 30972078, PMC 6446947 (freier Volltext) – (frontiersin.org).
  16. Margit Schnee, Annette B. Vogel, Daniel Voss, Benjamin Petsch, Patrick Baumhof, Thomas Kramps, Lothar Stitz: An mRNA Vaccine Encoding Rabies Virus Glycoprotein Induces Protection against Lethal Infection in Mice and Correlates of Protection in Adult and Newborn Pigs. In: PLOS Neglected Tropical Diseases. 10. Jahrgang, Nr. 6, 23. Juni 2016, S. e0004746, doi:10.1371/journal.pntd.0004746, PMID 27336830, PMC 4918980 (freier Volltext) – (plos.org).
  17. 10 vor 10 vom 5.02.2021 – Play SRF.
  18. AstraZeneca, les premières doses injectées – 06/02.
  19. Play RTS. In: Play RTS.
  20. Entretien avec Steve Pascolo – les questions que vous vous posez sur le vaccin à ARN messagers. via www.youtube.com;
  21. Steve Pascolo: Synthetic Messenger RNA-Based Vaccines: from Scorn to Hype. In: Viruses. 13. Jahrgang, Nr. 2, 9. Februar 2021, S. 270, doi:10.3390/v13020270, PMID 33572452, PMC 7916233 (freier Volltext).
  22. Patent WO2019081383: Eukaryotic Initiation Factor 4 Recruiting Aptamers for Enhancing Translation. Angemeldet am 19. Oktober 2018, veröffentlicht am 2. Mai 2019, Anmelder: Universität Zürich, Erfinder: Steve Pascolo.
  23. Patent US2016166691A1: RNA-CODED ANTIBODY. Angemeldet am 25. Februar 2016, veröffentlicht am 16. Juni 2016, Anmelder: Curevac GmbH, Erfinder: Ingmar Hoerr, Jochen Probst, Steve Pascolo.
  24. Patent WO2007095976A2: Adjuvanz in Form einer lipid-modifizierten Nukleinsäure. Angemeldet am 24. August 2006, veröffentlicht am 30. August 2007, Anmelder: Curevac GmbH, Erfinder: Ingmar Hoerr, Thomas Ketterer, Steve Pascolo.
  25. Patent EP1928494A2: Kombinationstherapie zur Immunstimulation. Angemeldet am 31. August 2005, veröffentlicht am 11. Juni 2008, Anmelder: Curevac GmbH, Erfinder: Ingmar Hoerr, Steve Pascolo.
  26. Patent EP2223700A1: Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie. Angemeldet am 28. Juli 2004, veröffentlicht am 1. September 2010, Anmelder: Curevac GmbH, Erfinder: Ingmar Hoerr, Steve Pascolo, Florian van der Muelbe.
  27. Patent FR2845918A1: New immunogenic preparation, useful for preparing a composition for treating or preventing infections caused by HIV, Hepatitis B or C virus, Rous-Sarcoma virus or Chlamydia pneumoniae. Angemeldet am 16. Oktober 2002, veröffentlicht am 23. April 2004, Anmelder: Curevac, Genethon III, Institut national de la santé et de la recherche médicale INSERM, Institut Pasteur, Erfinder: Huseyin Firat, Ingmar Horr, Francois Lemonnier, Marie Michel, Steve Pascolo, Hans Rammensee, Florian von der Muelbe.
  28. Patent EP1685844A2: Angemeldet am 3. Juli 2003, veröffentlicht am 2. August 2006, Anmelder: Curevac GmbH, Erfinder: Ingmar Hoerr, Florian von der Mülbe, Steve Pascolo.
  29. Patent WO03059381A2: Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna. Angemeldet am 20. Januar 2003, veröffentlicht am 24. Juli 2003, Anmelder: Curevac, Genethon III, Institut national de la santé et de la recherche médicale INSERM, Institut Pasteur, Erfinder: Huseyin Firat, Ingmar Horr, Francois Lemonnier, Marie Michel, Steve Pascolo, Hans Rammensee, Florian von der Muelbe.
  30. Patent US10568972B2: Pharmaceutical composition containing a stabilised mRNA optimised for translation in its coding regions. Angemeldet am 25. Januar 2016, veröffentlicht am 25. Februar 2020, Anmelder: Curevac AG, Erfinder: Ingmar Hoerr, Steve Pascolo, Florian von der Mülbe.
  31. Patent WO2017067592A1: CYTOTOXIC IMMUNOSTIMULATING PARTICLES AND USES THEREOF. Angemeldet am 21. Oktober 2015, veröffentlicht am 27. April 2017, Anmelder: Biontech AG, Erfinder: Steve Pascolo.
  32. Steve Pascolo: Biolistic DNA Delivery. Hrsg.: Stephan Sudowe, Angelika B. Reske-Kunz (= Methods in Molecular Biology. Band 940). Humana Press, 2013, ISBN 978-1-62703-110-3, Enhancement of Gene Gun-Induced Vaccine-Specific Cytotoxic T-Cell Response by Administration of Chemotherapeutic Drugs, S. 189–198, doi:10.1007/978-1-62703-110-3_16, PMID 23104344 (englisch).
  33. Steve Pascolo: Toll-Like Receptors (TLRS) and Innate Immunity. In: Stefan Bauer, Gunther Hartmann (Hrsg.): Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 183, Nr. 183. Springer, Berlin, Heidelberg 2008, ISBN 978-3-540-72167-3, Vaccination with Messenger RNA (mRNA), S. 221–235, doi:10.1007/978-3-540-72167-3_11, PMID 18071662 (englisch).
  34. Genomic and Personalized Medicine. Academic Press, 2008, ISBN 978-0-08-091903-4 (englisch, google.com).
  35. Steve Pascolo: Handbook of Pharmaceutical Biotechnology. John Wiley & Sons, Ltd, 2006, ISBN 0-470-11711-7, Plasmid DNA and Messenger RNA for Therapy, S. 971–1011, doi:10.1002/9780470117118.ch07b (englisch).
  36. Steve Pascolo: Drug Discovery Handbook. John Wiley & Sons, Ltd, 2005, ISBN 0-471-72878-0, RNA-Based Therapies, S. 1259–1308, doi:10.1002/0471728780.ch27 (englisch).
  37. Steve Pascolo: Time to use a dose of Chloroquine as an adjuvant to anti-cancer chemotherapies. In: European Journal of Pharmacology. 771. Jahrgang, 15. Januar 2016, ISSN 0014-2999, S. 139–144, doi:10.1016/j.ejphar.2015.12.017, PMID 26687632.
  38. Steve Pascolo: The messenger’s great message for vaccination. In: Expert Review of Vaccines. 14. Jahrgang, Nr. 2, 17. Februar 2015, S. 153–156, doi:10.1586/14760584.2015.1000871, PMID 25586101.
  39. S. Pascolo: Commenting on communicator RNA. In: Gene Therapy. 18. Jahrgang, Nr. 10, 18. August 2011, ISSN 1476-5462, S. 943–944, doi:10.1038/gt.2011.122, PMID 21850049 (englisch).
  40. Steve Pascolo: HLA class I transgenic mice: development, utilisation and improvement. In: Expert Opinion on Biological Therapy. 5. Jahrgang, Nr. 7, 1. Juli 2005, ISSN 1471-2598, S. 919–938, doi:10.1517/14712598.5.7.919, PMID 16018738.
  41. Hans-Georg Rammensee, Francois A. Lemonnier, Rachel Ehrlich, Olivier Danos, Paul Fisch, Florian Obermayr, Pierre Rohrlich, Jochen Probst, Oliver Schoor: The non-classical HLA class I molecule HFE does not influence the NK-like activity contained in fresh human PBMCs and does not interact with NK cells. In: International Immunology. 17. Jahrgang, Nr. 2, 1. Februar 2005, ISSN 0953-8178, S. 117–122, doi:10.1093/intimm/dxh191, PMID 15623549 (englisch, oup.com).
  42. Steve Pascolo: Messenger RNA-based vaccines. In: Expert Opinion on Biological Therapy. 4. Jahrgang, Nr. 8, 17. August 2004, S. 1285–1294, doi:10.1517/14712598.4.8.1285, PMID 15268662.
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