Shelterin

Shelterin (von englisch shelter, dt. ‚Schutz, Obdach‘) ist ein Proteinkomplex an den Enden der Telomere von Chromosomen und dienen dem Schutz und der Regulation der Länge der Telomere.[1][2]

Eigenschaften

Shelterin kommt bei den meisten Eukaryoten vor. Bei verschiedenen Hefen (bei Schizosaccharomyces pombe, nicht aber Saccharomyces cerevisiae) und allen Säugetieren besteht Shelterin aus sechs Proteinen.[3][4][5] Durch Bindung an die Telomere wird ein Umbau der Telomere durch eine DNA-Reparatur freistehender Enden von DNA und eine Fusion zweier Chromosomenenden vermieden.[6]

Shelterin bei Säugetieren

Der Proteinkomplex Shelterin besteht aus TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, POT1 und TPP1.[7]

TRF1

TRF1 (Telomeric Repeat binding Factor 1) und TRF2 binden unabhängig voneinander an Telomere verhindern gemeinsam deren Verlängerung durch die Telomerase.[7][5] TRF1 bindet Helicasen bei Verlängerungen der Telomere. An TRF1 binden außer den Proteinen des Shelterins auch die Tankyrase (PARP-Modifikation des TRF1, Schutz, Auflösung des Komplexes), PINX1 (Telomeraseinhibitor), ATM (TRF1-Phosphorylierung, Regulation der Telomerlänge), Ku70/80 (homology-directed repair-Inhibition), FBX4/Nucleostemin (TRF1-Ubiquitinierung und Abbau), PIN1/GNL3L (TRF1-Faltung, Dimerisierung).[7]

TRF2

TRF2 verhindert eine Aktivierung des Proteins Ataxia teleangiectatica mutated (ATM), welches die DNA-Reparatur bei einem Doppelstrangbruch einleitet.[5] Bei Reparaturen an Telomeren ist TRF2 beteiligt.[8] An TRF2 binden neben den Proteinen des Shelterins auch Apollo (am einzelsträngigen Ende), der ORC-Komplex (Telomerschutz), ATM (Inhibiert durch Bindung an TRF2), der MRE11-Komplex (am einzelsträngigen Ende), XPF-ERCC1 (am einzelsträngigen Ende), WRN/FEN1 (chromosomale Replikation, Hemmung von T-SCE), Ku70/80 (HDR-Inhibition parallel zu RAP1, Unterdrückung von t-circles), PNUTS (Regulation der Telomerlänge) und MCPH1 (Telomerschutz).[7] Über eine Bindung von TRIP6/LPP kann TRF2 durch die Argininmethylase PRMT1 modifiziert werden.[7]

TIN2

TIN2 bindet Telomer-einzelstrangbindende Proteine an die Telomere.[9] TIN2 (TRF1 Interacting Nuclear factor 2) bindet an TRF1, TRF2 und POT1.[4]

POT1

POT1 (Protector Of Telomeres 1) bindet an einzelsträngige Telomere und verhindert durch Bindung eine Aktivierung des Proteins Ataxia telangiectasia and Rad3 related (ATR, aktiviert bei Doppelstrangbrüchen).[5] Während Menschen nur POT1 besitzen, weisen Mäuse POT1a und POT1b auf.[10]

RAP1

Das RAP1 (Repressor/Activator protein 1) bindet an TRF2 und verstärkt dessen Aktivität.[4] Unabhängig vom Shelterinkomplex reguliert RAP1 auch die Transkription und ist am NF-κB-Signalweg beteiligt.[5]

TPP1

TPP1 (synonym TINT1, PTOP, PIP1 — POT1-TIN2 organizing protein) bindet an POT1.[9][8] Bei einer Verlängerung der Telomere bindet TPP1 die Telomerase an die Telomere.[11][12][6] Eine Deletion des TPP1 führt zu einer ATR-vermittelten DNA-Reparatur.[10] Neben den Proteinen des Shelterins bindet TPP1 wie auch POT1 an ATR.[7]

Einzelnachweise
  1. R. Diotti, D. Loayza: Shelterin complex and associated factors at human telomeres. In: Nucleus (Austin, Tex.). Band 2, Nummer 2, 2011 Mar-Apr, ISSN 1949-1042, S. 119–135, doi:10.4161/nucl.2.2.15135, PMID 21738835, PMC 3127094 (freier Volltext).
  2. M. P. Longhese, S. Anbalagan, M. Martina, D. Bonetti: The role of shelterin in maintaining telomere integrity. In: Frontiers in bioscience (Landmark edition). Band 17, 2012, ISSN 1093-4715, S. 1715–1728, PMID 22201831.
  3. T. Miyoshi, J. Kanoh, M. Saito, F. Ishikawa: Fission yeast Pot1-Tpp1 protects telomeres and regulates telomere length. In: Science. 320. Jahrgang, Nr. 5881, 2008, S. 1341–1344, doi:10.1126/science.1154819, PMID 18535244.
  4. Nandakumar J1, Cech TR: Finding the end: recruitment of telomerase to telomeres. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology. 14. Jahrgang, Nr. 2, 2013, S. 69–82, doi:10.1038/nrm3505, PMID 23299958, PMC 3805138 (freier Volltext).
  5. Sfeir A: Telomeres at a glance. In: Journal of Cell Science. 125. Jahrgang, Pt 18, 2012, S. 4173–4178, doi:10.1242/jcs.106831, PMID 23135002.
  6. M. Rajavel, M. R. Mullins, D. J. Taylor: Multiple facets of TPP1 in telomere maintenance. In: Biochimica et Biophysica Acta. Band 1844, Nummer 9, September 2014, ISSN 0006-3002, S. 1550–1559, doi:10.1016/j.bbapap.2014.04.014, PMID 24780581, PMC 4112156 (freier Volltext).
  7. Diotti R1, Loayza D: Shelterin complex and associated factors at human telomeres. In: NUCLEUS. 2. Jahrgang, Nr. 2, 2011, S. 119–135, doi:10.4161/nucl.2.2.15135, PMID 21738835, PMC 3127094 (freier Volltext).
  8. O’Connor MS1, Safari A, Xin H, Liu D, Songyang Z: A critical role for TPP1 and TIN2 interaction in high-order telomeric complex assembly. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103. Jahrgang, Nr. 32, 2006, S. 11874–11879, doi:10.1073/pnas.0605303103, PMID 16880378, PMC 1567669 (freier Volltext).
  9. Kibe T1, Osawa GA, Keegan CE, de Lange T: Telomere protection by TPP1 is mediated by POT1a and POT1b. In: Molecular and Cellular Biology. 30. Jahrgang, Nr. 4, 2010, S. 1059–1066, doi:10.1128/MCB.01498-09, PMID 19995905, PMC 2815557 (freier Volltext).
  10. Martínez P1, Blasco MA: Role of shelterin in cancer and aging. In: Aging Cell. 9. Jahrgang, Nr. 5, 2010, S. 653–666, doi:10.1111/j.1474-9726.2010.00596.x, PMID 20569239.
  11. J. Nandakumar, T. R. Cech: Finding the end: recruitment of telomerase to telomeres. In: Nature reviews. Molecular cell biology. Band 14, Nummer 2, Februar 2013, ISSN 1471-0080, S. 69–82, doi:10.1038/nrm3505, PMID 23299958, PMC 3805138 (freier Volltext).
  12. E. Abreu, E. Aritonovska, P. Reichenbach, G. Cristofari, B. Culp, R. M. Terns, J. Lingner, M. P. Terns: TIN2-tethered TPP1 recruits human telomerase to telomeres in vivo. In: Molecular and Cellular Biology. 30. Jahrgang, Nr. 12, 2010, S. 2971–2982, doi:10.1128/MCB.00240-10, PMID 20404094, PMC 2876666 (freier Volltext).
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