Salinosporamid A

Salinosporamid A (alias Marizomb) ist ein Naturstoff, der aus in Meeressedimenten vorkommenden Bakterien der Art Salinispora tropica und Salinispora arenicola isoliert wurde. Chemisch ist die Verbindung ein hoch funktionalisiertes γ-Lactam-β-lacton. Die Verbindung wirkt als Proteasom-Inhibitor und wird in klinischen Tests auf die Wirksamkeit als Antikrebsmittel untersucht.

Strukturformel
Strukturformel von Salinosporamid A
Allgemeines
Freiname Marizomib[1]
Andere Namen
  • (4R,5S)-4-(2-Chlorethyl)-1-((1S)-cyclohex-2-enyl(hydroxy)methyl)-5-methyl-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dion
  • NPI-0052
Summenformel C15H20ClNO4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 437742-34-2
PubChem 11347535
ChemSpider 9522473
DrugBank DB11762
Wikidata Q7404722
Eigenschaften
Molare Masse 313,781 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2]
keine GHS-Piktogramme

H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Geschichte

Salinosporamid A wurde im Jahr 2003 entdeckt.[3] Die Verbindung gehört zu einer Familie von Verbindungen, die als Salinosporamide bezeichnet werden. In Screeningversuchen zeigte diese Stoffgruppe hohe in-vitro-Zytotoxizität gegen verschiedene Karzinomarten. Es wurde festgestellt, dass das Salinosporamid A das Zellwachstum durch Blockade des Enzyms Proteasom beeinflusst.

Wirkmechanismus

Durch Röntgenstrukturanalyse von Proteasom konnte der Wirkmechanismus des Salinosporamids aufgeklärt werden.[4] Eine Schlüsselstellung besitzt dabei das Chloratom, das durch Abspaltung eine interne Cyclisierungsreaktion auslöst.[5]

Herstellung

Die erste Totalsynthese gelang der Arbeitsgruppe von E. J. Corey im Jahr 2004.[6] Ausgehend von (S)-Threonin-methylester erfolgt die Synthese in sechs Stufen.[7] Die Biosynthese durch das Bakterium Salinispora tropica erfolgt vermittels eines SalC[8] genannten Enzyms (einer Ketosynthase).[9]

Einzelnachweise
  1. INN Recommended List 64, World Health Organisation (WHO), 9. September 202.
  2. Datenblatt Marizomib 95% (HPLC), (Salinospora tropica) bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 1. Januar 2024 (PDF).
  3. Robert H. Feling, Greg O. Buchanan, Tracy J. Mincer, Christopher A. Kauffman, Paul R. Jensen, William Fenical: Salinosporamide A: A Highly Cytotoxic Proteasome Inhibitor from a Novel Microbial Source, a Marine Bacterium of the New Genus Salinospora. In: Angewandte Chemie International Edition. 42, 2003, S. 355–357, doi:10.1002/anie.200390115.
  4. Ljudmila Borissenko, Michael Groll: 20S Proteasome and Its Inhibitors: Crystallographic Knowledge for Drug Development. In: Chemical Reviews. 107, 2007, S. 687–717, doi:10.1021/cr0502504.
  5. Aufklärung des Mechanismus einer Proteasom-Hemmung durch Salinosporamid A. In: Portal für Organische Chemie. Abgerufen am 31. Dezember 2013.
  6. Leleti Rajender Reddy, P. Saravanan, E. J. Corey: A Simple Stereocontrolled Synthesis of Salinosporamide A. In: Journal of the American Chemical Society. 126, 2004, S. 6230–6231, doi:10.1021/ja048613p.
  7. Synthesis of the Proteasome Inhibitors Salinosporamide A, Omuralide and Lactacystin. In: Organic Chemistry Portal. Abgerufen am 31. Dezember 2013.
  8. 7S2X Structure of SalC, a gamma-lactam-beta-lactone bicyclase for salinosporamide biosynthesis. Auf: RSCB Protein DataBank (PDB); doi:10.2210/pdb7S2X/pdb.
  9. Katherine D. Bauman, Vikram V. Shende, Percival Yang-Ting Chen, Daniela B. B. Trivella, Tobias A. M. Gulder, Sreekumar Vellalath, Daniel Romo, Bradley S. Moore: Enzymatic assembly of the salinosporamide γ-lactam-β-lactone anticancer warhead. In: Nature Chemical Biology, Band 18, 21. März 2022, S. 538–546; doi:10.1038/s41589-022-00993-w, PMID 35314816, PMC 9058210 (freier Volltext) (ab 21. September 2022). Siehe insbes. Graphical Abstract. Dazu:
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.