RFC1

Das RFC1-Gen kodiert beim Menschen das Protein "englisch Replication Factor C Subunit 1", die größte Untereinheit des RFC-Proteinkomplexes.[1][2]

RFC1
RFC1

Bestimmte Mutationen dieses Genes wurden als Ursache der Erkrankung CANVAS (Zerebelläre Ataxie, Neuropathie und vestibuläres Areflexie-Syndrom) erkannt.[3]

Funktion

Von diesem Gen wird die größte von 5 Untereinheiten des RFC-Proteinkomplexes kodiert, ein akzessorisches Protein der DNA-Polymerase. Replication Factor C ist eine DNA-abhängige ATPase, die für die Replikation und Reparatur eukaryotischer DNA benötigt wird. Es bewirkt eine Aktivierung der DNA-Polymerase, bindet an das 3´-Ende der Primer und ermöglicht so die kontrollierte Synthese beider DNA-Stränge. Möglicherweise ist es auch für die Stabilität der Telomere von Bedeutung.[2]

Wechselwirkungen

Es wurden Wechselwirkungen mit folgenden Proteinen nachgewiesen:

Bedeutung für die Medizin

Eine biallelische Mutation mit intronischer Nukleotidexpansion innerhalb des RFC1-Genes ist Ursache der Erkrankung CANVAS (Zerebelläre Ataxie, Neuropathie und vestibuläres Areflexie-Syndrom).[3]

Innerhalb eines AluSx3-Elementes des RFC1-Genes finden sich beim Gesunden rund elf Wiederholungen des Pentanukleotides "AAAAG". Bei einem Teil der Bevölkerung liegen hingegen andere Motive des Pentanukleotids vor ("AAAGG", "AAGGG", "ACAGG") und die Zahl der Wiederholungen ist erhöht (Pentanukleotidexpansion).[14] Bei Patienten mit CANVAS wurden insbesondere die biallelische Expansion der Motive "AAGGG" und "ACAGG" vermehrt beobachtet. Die biallelische "AAGGG"-Expansion fand sich zudem bei einem hohen Anteil der Patienten mit spät beginnender, sporadischer Ataxie,[3] isolierter sensibler Polyneuropathie[15][16] und seltener bei Patienten mit isolierter Kleinhirnataxie[17]. Bei Patienten mit gesicherter Multisystematrophie, die Ähnlichkeit mit CANVAS aufweisen kann, fanden sich RFC1-Nukleotidexpansionen mit vergleichbarer Häufigkeit wie bei Gesunden, weshalb RFC1 bei dieser Erkrankung wahrscheinlich keine Rolle spielt.[18]

Biallelische Mutationen mit intronischer Nukleotidexpansion verursachen keine Veränderung der RFC1-Proteinexpression im Gehirn und in peripherem Gewebe, was gegen einen relevanten Funktionsverlust des mutierten Genes spricht.[3]

Bei Patienten mit pathologischer RFC1-Nukleotidexpansion findet sich als vorrangiges Symptom eine sensible Polyneuropathie; unter anderem können Störungen der Kleinhirnfunktion, des Vestibulums und ein trockener Reizhusten zusätzlich vorhanden sein. Bei Betroffenen mit dieser Symptomkonstellation wird zur Sicherung der Diagnose eine humangenetische Testung geraten.[19]

Einzelnachweise
  1. B. Luckow, F. Bunz, B. Stillman, P. Lichter, G. Schütz: Cloning, expression, and chromosomal localization of the 140-kilodalton subunit of replication factor C from mice and humans. In: Molecular and Cellular Biology. 14. Jahrgang, Nr. 3, März 1994, S. 1626–34, doi:10.1128/mcb.14.3.1626, PMID 8114700, PMC 358521 (freier Volltext) – (englisch).
  2. Entrez Gene: RFC1 replication factor C (activator 1) 1, 145kDa. (englisch).
  3. A. Cortese, R. Simone, R. Sullivan, J. Vandrovcova, H. Tariq, W. Y. Yau, J. Humphrey, Z. Jaunmuktane, P. Sivakumar, J. Polke, M. Ilyas, E. Tribollet, P. J. Tomaselli, G. Devigili, I. Callegari, M. Versino, V. Salpietro, S. Efthymiou, D. Kaski, N. W. Wood, N. S. Andrade, E. Buglo, A. Rebelo, A. M. Rossor, A. Bronstein, P. Fratta, W. J. Marques, S. Züchner, M. M. Reilly, H. Houlden: Author Correction: Biallelic expansion of an intronic repeat in RFC1 is a common cause of late-onset ataxia. In: Nature Genetics. 51. Jahrgang, Nr. 5, Mai 2019, S. 920, doi:10.1038/s41588-019-0422-y, PMID 31028356, PMC 6730635 (freier Volltext) – (englisch).
  4. T. Maruyama, A. Farina, A. Dey, J. Cheong, V. P. Bermudez, T. Tamura, S. Sciortino, J. Shuman, J. Hurwitz, K. Ozato: A Mammalian bromodomain protein, brd4, interacts with replication factor C and inhibits progression to S phase. In: Molecular and Cellular Biology. 22. Jahrgang, Nr. 18, September 2002, S. 6509–20, doi:10.1128/mcb.22.18.6509-6520.2002, PMID 12192049, PMC 135621 (freier Volltext) – (englisch).
  5. L. A. Anderson, N. D. Perkins: The large subunit of replication factor C interacts with the histone deacetylase, HDAC1. In: The Journal of Biological Chemistry. 277. Jahrgang, Nr. 33, August 2002, S. 29550–4, doi:10.1074/jbc.M200513200, PMID 12045192 (englisch).
  6. R. Fotedar, R. Mossi, P. Fitzgerald, T. Rousselle, G. Maga, H. Brickner, H. Messier, S. Kasibhatla, U. Hübscher, A. Fotedar: A conserved domain of the large subunit of replication factor C binds PCNA and acts like a dominant negative inhibitor of DNA replication in mammalian cells. In: The EMBO Journal. 15. Jahrgang, Nr. 16, August 1996, S. 4423–33, doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00815.x, PMID 8861969, PMC 452166 (freier Volltext) – (englisch).
  7. R. Mossi, Z. O. Jónsson, B. L. Allen, S. H. Hardin, U. Hübscher: Replication factor C interacts with the C-terminal side of proliferating cell nuclear antigen. In: The Journal of Biological Chemistry. 272. Jahrgang, Nr. 3, Januar 1997, S. 1769–76, doi:10.1074/jbc.272.3.1769, PMID 8999859 (englisch).
  8. H. van der Kuip, B. Carius, S. J. Haque, B. R. Williams, C. Huber, T. Fischer: The DNA-binding subunit p140 of replication factor C is upregulated in cycling cells and associates with G1 phase cell cycle regulatory proteins. In: Journal of Molecular Medicine. 77. Jahrgang, Nr. 4, April 1999, S. 386–92, doi:10.1007/s001090050365, PMID 10353443 (englisch).
  9. S. Ohta, Y. Shiomi, K. Sugimoto, C. Obuse, T. Tsurimoto: A proteomics approach to identify proliferating cell nuclear antigen (PCNA)-binding proteins in human cell lysates. Identification of the human CHL12/RFCs2-5 complex as a novel PCNA-binding protein. In: The Journal of Biological Chemistry. 277. Jahrgang, Nr. 43, Oktober 2002, S. 40362–7, doi:10.1074/jbc.M206194200, PMID 12171929 (englisch).
  10. L. A. Anderson, N. D. Perkins: Regulation of RelA (p65) function by the large subunit of replication factor C. In: Molecular and Cellular Biology. 23. Jahrgang, Nr. 2, Januar 2003, S. 721–32, doi:10.1128/mcb.23.2.721-732.2003, PMID 12509469, PMC 151544 (freier Volltext) – (englisch).
  11. V. Ellison, B. Stillman: Reconstitution of recombinant human replication factor C (RFC) and identification of an RFC subcomplex possessing DNA-dependent ATPase activity. In: The Journal of Biological Chemistry. 273. Jahrgang, Nr. 10, März 1998, S. 5979–87, doi:10.1074/jbc.273.10.5979, PMID 9488738 (englisch).
  12. F. Uhlmann, J. Cai, H. Flores-Rozas, F. B. Dean, J. Finkelstein, M. O’Donnell, J. Hurwitz: In vitro reconstitution of human replication factor C from its five subunits. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93. Jahrgang, Nr. 13, Juni 1996, S. 6521–6, doi:10.1073/pnas.93.13.6521, PMID 8692848, PMC 39056 (freier Volltext), bibcode:1996PNAS...93.6521U (englisch).
  13. J. Tomida, Y. Masuda, H. Hiroaki, T. Ishikawa, I. Song, T. Tsurimoto, S. Tateishi, T. Shiomi, Y. Kamei, J. Kim, K. Kamiya, C. Vaziri, H. Ohmori, T. Todo: DNA damage-induced ubiquitylation of RFC2 subunit of replication factor C complex. In: The Journal of Biological Chemistry. 283. Jahrgang, Nr. 14, April 2008, S. 9071–9, doi:10.1074/jbc.M709835200, PMID 18245774, PMC 2431014 (freier Volltext) – (englisch).
  14. C. K. Scriba, S. J. Beecroft, J. S. Clayton, A. Cortese, R. Sullivan, W. Y. Yau, N. Dominik, M. Rodrigues, E. Walker, Z. Dyer, T. Y. Wu, M. R. Davis, D. C. Chandler, B. Weisburd, H. Houlden, M. M. Reilly, N. G. Laing, P. J. Lamont, R. H. Roxburgh, G. Ravenscroft: A novel RFC1 repeat motif (ACAGG) in two Asia-Pacific CANVAS families. In: Brain. 143. Jahrgang, Nr. 10, Oktober 2020, S. 2904–10, doi:10.1093/brain/awaa263, PMID 33103729, PMC 7780484 (freier Volltext) – (englisch).
  15. M. Tagliapietra, D. Cardellini, M. Ferrarini, S. Testi, S. Ferrari, S. Monaco, T. Cavallaro, G.M. Fabrizi: RFC1 AAGGG repeat expansion masquerading as Chronic Idiopathic Axonal Polyneuropathy. In: Journal of Neurology. 268. Jahrgang, Nr. 11, April 2021, S. 4280–4290, doi:10.1007/s00415-021-10552-3, PMID 33884451, PMC 8505379 (freier Volltext) – (englisch).
  16. R. Currò, A. Salvalaggio, S. Tozza, C. Gemelli, N. Dominik, V. Galassi Deforie, F. Magrinelli, F. Castellani, E. Vegezzi, P. Businaro, I. Callegari, A. Pichiecchio, G. Cosentino, E. Alfonsi, E. Marchioni, S. Colnaghi, S. Gana, E.M. Valente, C. Tassorelli, S. Efthymiou, S. Facchini, A. Carr, M. Laura, A. M. Rossor, H. Manji, M.P. Lunn, E. Pegoraro, L. Santoro, M. Grandis, E. Bellone, N. J. Beauchamp, M. Hadjivassiliou, D. Kaski, A. M. Bronstein, H. Houlden, M. M. Reilly, P. Mandich, A. Schenone, F. Manganelli, C. Briani: RFC1 expansions are a common cause of idiopathic sensory neuropathy. In: Brain. 144. Jahrgang, Nr. 5, Juni 2021, ISSN 0006-8950, S. 2904–10, doi:10.1093/brain/awab072, PMID 33969391, PMC 8262986 (freier Volltext) – (englisch).
  17. A. Traschütz, A. Cortese, S. Reich, N. Dominik, J. Faber, H. Jacobi, A. M. Hartmann, D. Rujescu, S. Montaut, A. Echaniz-Laguna, S. Erer, V. C. Schütz, A. A. Tarnutzer, M. Sturm, T. B. Haack, N. Vaucamps-Diedhiou, H. Puccio, L. Schöls, T. Klockgether, B. P. van de Warrenburg, M. Paucar, D. Timmann, R. D. Hilgers, J. Gazulla, M. Strupp, G. Moris, A. Filla, H. Houlden, M. Anheim, J. Infante, A. N. Basak, M. Synofzik: Natural History, Phenotypic Spectrum, and Discriminative Features of Multisystemic RFC1-disease. In: Neurology. 96. Jahrgang, Nr. 9, März 2021, S. e1369–e1382, doi:10.1212/WNL.0000000000011528, PMID 33495376, PMC 8055326 (freier Volltext) – (englisch).
  18. R. Sullivan, W. Y. Yau, V. Chelban, S. Rossi, E. O’Connor, N. W. Wood, A. Cortese, H. Houlden: RFC1 Intronic Repeat Expansions Absent in Pathologically Confirmed Multiple Systems Atrophy. In: Movement Disorders. 35. Jahrgang, Nr. 7, April 2020, S. 1277–1279, doi:10.1002/mds.28074, PMID 32333430 (englisch).
  19. A. Cortese, S. Tozza, W. Y. Yau, S. Rossi, S. J. Beecroft, Z. Jaunmuktane, Z. Dyer, G. Ravenscroft, P. J. Lamont, S. Mossman, A. Chancellor, T. Maisonobe, Y. Pereon, C. Cauquil, S. Colnaghi, G. Mallucci, R. Curro, P. J. Tomaselli, G. Thomas-Black, R. Sullivan, S. Efthymiou, A. M. Rossor, M. Laurá, M. Pipis, A. Horga, J. Polke, D. Kaski, R. Horvath, P. F. Chinnery, W. Marques, C. Tassorelli, G. Devigili, L. Leonardis, N. W. Wood, A. Bronstein, P. Giunti, S. Züchner, T. Stojkovic, N. Laing, R. H. Roxburgh, H. Houlden, M. M. Reilly: Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome due to RFC1 repeat expansion. In: Brain. 143. Jahrgang, Nr. 2, Februar 2020, S. 480–490, doi:10.1093/brain/awz418, PMID 32040566, PMC 7009469 (freier Volltext) – (englisch).
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