Proteinkinase B

Das Prototyp-AKT-Gen AKT1 wurde im Jahr 1991 von drei Gruppen entdeckt. Die Gruppen von Brian Hemmings und J. R. Woodgett suchten mittels homologer Klonierung zelluläre Kinasen, die den Proteinkinasen PKA und PKC ähnlich sind und nannten diese Kinase PKBα bzw. RAC-PK (Protein kinase – related to PKA & PKC). Die Arbeitsgruppe von Tsichlis hingegen charakterisierte ein virales Onkogen – v-AKT – als transformierendes Agens in dem schlecht charakterisierten Retrovirus AKT8 und fand somit das virale Gegenstück zur eukaryotischen Serin/Threoninkinase. Wenig später wurden dann noch die hochgradig homologen Isoformen AKT2 und AKT3 kloniert.

Alle drei AKT-Gene kodieren für die in ihrer Peptid-Sequenz hochgradig homologen Proteinkinase-Isoformen AKT1/PKBα, AKT2/PKBβ und AKT3/PKBγ mit einer N-terminalen PH-Domäne (PH = Pleckstrin-Homologie), einer zentralen Kinase-Domäne und einer C-terminalen hydrophoben Domäne mit regulatorischer Funktion. Von AKT3/PKBγ gibt es zwei Splicing-Varianten mit unterschiedlichem C-terminalen Ende.

Für eine adäquate Zellhomöostase muss die Aktivität der Kinase über diverse Mechanismen kontrolliert werden:

• Sekundäre Botenstoffe (Phospholipid-Derivate)
  • Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PIP₃)
• Post-translationale Modifikationen
  • aktivierende Phosphorylierungen T308, S473 durch andere Kinasen
  • Auto-Phosphorylierung
  • Trans-Phosphorylierung
• Protein-Protein-Interaktionen
  • Oligomerisierung mit dem Onkogen TCL1

Die Proteinkinase B hat eine zentrale Rolle in der Regulation verschiedener zellulärer Prozesse wie Wachstum, Zellproliferation, Zellzyklus und Stoffwechsel.

Im Signalweg oberhalb der PKB ist es die durch extrazelluläre Signale aktivierte Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K), die durch die Generierung der sekundären Botenstoffe PIP₃ aus Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP₂) den sogenannten PI3K/AKT-Signalweg initiiert.

Die Proteinkinase B kann mit ihrer PH-Domäne an PIP₃ binden und dadurch an die Zellmembran rekrutiert werden. Dort wird sie von der Phosphoinositide-dependent Kinase-1 (PDK1) und einer weiteren Kinase an ihren Aminosäuren Serin(473) und Threonin(308) phosphoryliert und dadurch aktiviert. Aktivierte PKB kann daraufhin diverse Substrate phosphorylieren und dadurch aktivieren oder inhibieren. Ein Enzym, das diesem Mechanismus entgegenwirkt, ist die Phosphatase PTEN, die PIP₃ inaktiviert, indem es eine Phosphatgruppe abspaltet. PTEN ist ein typischer Tumorsuppressor und ist in vielen Tumorklonen durch Mutationen inaktiviert. Solche Tumorzellen mit einer loss-of-function in PTEN und einer daraus resultierenden überaktiven PKB sind proliferative Tumoren mit häufiger Resistenz gegenüber Chemotherapeutika.

Darüber hinaus gibt es noch eine Reihe weiterer Proteine, die direkt mit PKB interagieren und sie in ihrer Aktivität beeinflussen. Ein bekanntes ist TCL1, welches im Zytosol mit AKT über seine PH-Domäne oligomerisieren kann und zu einer Aktivierung der Kinaseaktivität und Änderung der subzellulären Lokalisierung von AKT führt. Hierbei wurde in biochemischen Assays gezeigt, dass ein TCL1-Dimer mit 2 AKT-Molekülen interagiert.[1]

Der Umstand, dass der AKT8-Retrovirus in Mäusen ein T-zelluläres Lymphom induzieren kann, unterstrich die Bedeutung der Proteinkinase B in der Transformation und Krebsentstehung und führte dazu, dass viele Gruppen in diese Richtung ihre Forschung ausrichteten. Auf Grund seiner transformativen Eigenschaft kann PKB/AKT als Onkogen bezeichnet werden.

• Bellacosa et al.: A Portrait of AKT kinases. In: Cancer Biology and Therapy, 3, 2004, 3, S. 268–275.
• Tokerm Yoeli-Lerner: Akt Signaling and Cancer: Surviving but not Moving on. In: Cancer Research, 66: (8), 15. April 2006.

• M. Shih: AKT signaling pathway. Biocarta

1. G Künstle, J Laine, G Pierron, S Kagami Si, H Nakajima, F Hoh, C Roumestand, MH Stern, M. Noguchi: Identification of Akt association and oligomerization domains of the Akt kinase coactivator TCL1. In: Mol Cell Biol., 2002 Mar, 22(5), S. 1513–1525. PMID 11839817
2. DR Alessi, FB Caudwell, M Andjelkovic, BA Hemmings, P. Cohen: Molecular basis for the substrate specificity of protein kinase B; comparison with MAPKAP kinase-1 and p70 S6 kinase. In: FEBS Lett., 1996 Dec 16,399(3), S. 333–338, PMID 8985174
3. BD Manning, LC. Cantley: AKT/PKB signaling: navigating downstream. In: Cell, 2007 Jun 29, 129(7), S. 1261–1274. Review PMID 17604717
4. A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer. In: Nature, Vol. 448, 26. Juli 2007, S. 439–444