Nirmatrelvir

Im April 2021 stellte Pfizer das Molekül auf einer Tagung der American Chemical Society vor.[5] Die Struktur enthält als biologisch aktiven Teil („warhead“) eine Nitrilgruppe, die mit dem Cystein-Rest der katalytischen Diade im aktiven Zentrum der 3CLpro reagiert. Die Struktur wurde durch entsprechende chemische Modifikationen für eine orale Verabreichung optimiert.[6] Die orale Gabe als Kapsel oder Tablette ermöglicht die Behandlung von SARS-CoV-2-Infizierten in der Frühphase, wenn die Viruslast besonders hoch ist, aber noch kaum Symptome auftreten und eine Hospitalisierung nicht oder noch nicht erforderlich ist.[7]

In den bisherigen klinischen Studien wird Nirmatrelvir zusammen mit einer geringen Dosis des bereits für die antiretrovirale Therapie zugelassenen HIV-Proteaseinhibitors Ritonavir verabreicht. Die gleichzeitige Verabreichung trägt dazu bei, den Abbau von Nirmatrelvir zu verlangsamen, damit es im Körper für längere Zeit in höheren Konzentrationen aktiv bleiben kann, um so die Bekämpfung des Virus zu unterstützen.[8] Ritonavir ist ein Inhibitor des Cytochrom-P450-Systems in der Leber.

Die 3-Chymotrypsin-like protease (3CLpro; auch: Nichtstrukturprotein 5, nsp5) ist beteiligt an der posttranslationalen Verarbeitung verschiedener Polypeptide und an der Produktion von 16 Nichtstrukturproteinen des SARS-CoV-2 („Corona-Virus“). Diese Nichtstrukturproteine spielen eine grundlegende Rolle bei der Replikation, Transkription und Virusrekombination während einer Infektion. Die Hemmung von Proteasen blockiert die Freisetzung von Nichtstrukturproteinen und unterdrückt die Reifung und Infektiosität von SARS-CoV-2. Infolgedessen ist 3CLpro als Hauptprotease von SARS-CoV-2 ein attraktives Ziel für die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe gegen COVID-19.[9]

Nirmatrelvir gebunden an der 3C-like Protease

In drei ersten Phase-1-Studien wurde PF-07321332 ausschließlich intravenös verabreicht,[10][11][12] ebenso in einer Phase-3-Studie mit hospitalisierten Patienten (250 mg pro Tag über 5 Tage).[13] Von Juli bis September 2021 wurden drei Phase-3-Studien aufgelegt, in denen nicht hospitalisierte mit SARS-CoV-2 Infizierte PF-07321332 in Kombination mit Ritonavir als orale Gabe erhalten (alle 12 Stunden für fünf Tage):[14][15][16]

• EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients),
• EPIC-SR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients) und
• EPIC-PEP (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Post-Exposure Prophylaxis)

Autoren von Cochrane Deutschland befassen sich in einem regelmäßigen systematischen Review mit der Studienlage zu Paxlovid. Alle zwei Monate werden die Recherchen aktualisiert und auf der Plattform Open Science Framework (OSF) öffentlich gemacht. In der in der Cochrane Library veröffentlichte Publikation vom November 2023 berichten sie über die Auswertung von zwei bis zum Stichtag abgeschlossenen Studien.[23]

Bei einigen Probanden wurde im Anschluss an eine Behandlung, nach einem zunächst negativen Virustest und zwischen zwei und acht Tagen nach der anfänglichen Genesung, in Nasen-Rachen-Abstrichen ein erneuter Anstieg von SARS-CoV-2-RNA oder ein Wiederauftreten von COVID-19-Symptomen beobachtet („Rebound“). Er stand nicht in Zusammenhang mit schweren Verläufen. Rebound-Effekte traten ebenfalls in der Placebo-Gruppe auf.[24][25]

Auch im klinischen Alltag wurde nach der Behandlung mit Paxlovid wiederholt ein Rebound-Effekt beobachtet. Bei den betroffenen Patienten trat einige Tage nach Ende der Behandlung erneut die typische COVID-19-Symptomatik auf und es kam zu einem erneuten Anstieg der Viruslast mit positivem PCR-Test. Unter den Betroffenen waren auch geimpfte und geboosterte Patienten.[26]

Der Verlauf der Erkrankung im Falle eines Rebound ist in der Mehrheit der gemeldeten Fälle mild und bedarf meist keiner weiteren Behandlung, jedoch liegen hierzu nur wenige Daten vor. Deshalb hat die amerikanische Zulassungsbehörde FDA den Hersteller Pfizer mit einer weiteren Studie als Bedingung für die Zulassung von Paxlovid beauflagt. Diese randomisierte kontrollierte Studie[27] wird mit Patienten durchgeführt, die nach einer Behandlung mit Paxlovid einen Rebound erleiden, um insbesondere eine nachfolgende, zweite Gabe von Paxlovid zu untersuchen.[28]

Nirmatrelvir ist zwar für die antivirale Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 ausschlaggebend, doch es benötigt einen Wirkverstärker (sogenannten „Booster“), der therapeutisch wirksame Nirmatrelvir-Spiegel über einen ausreichenden Zeitraum ermöglicht. Die gleichzeitige Gabe des aus der HIV-Therapie bekannten CYP3A4-Hemmers Ritonavir hemmt den CYP3A4/5-vermittelten Abbau von Nirmatrelvir. Dadurch bleibt Nirmatrelvir in höheren Konzentrationen und länger im Körper erhalten. Durch die starke Ritonavir-vermittelte CYP3A4-Hemmung kann es unter der Anwendung von Paxlovid zu schweren unerwünschten Wirkungen kommen, wenn gleichzeitig Arzneimittel mit stark CYP3A-abhängiger Clearance angewendet werden.[29] Betroffen sind insbesondere Patienten, die gleichzeitig bestimmte Immunsuppressiva (Tacrolimus, Ciclosporin, Everolimus oder Sirolimus) einnehmen, die eine schmale therapeutische Breite haben. Es sind schwerwiegende und möglicherweise tödliche Nebenwirkungen möglich, worauf der Pharmakovigilanz-Ausschuss (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und Hersteller Anfang 2024 erneut verwiesen.[30][31]

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) gab am 16. Dezember 2021, nachdem Pfizer die endgültigen Daten einer klinischen Studie zur Wirksamkeit der Arzneimittelkombination Paxlovid (bestehend aus Nirmatrelvir-Tabletten mit 150 mg und Ritonavir-Tabletten mit 100 mg Wirkstoff[32]) vorgestellt hatte, eine Handreichung zum Einsatz von Paxlovid heraus. Diese sollte den Einsatz des Medikaments erleichtern, bereits bevor es offiziell zugelassen sei.[32] Demzufolge konnten die Tabletten „zur Behandlung von Erwachsenen mit COVID-19 eingesetzt werden, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko eines schweren Krankheitsverlaufs besteht“.[33][34] Das offizielle Zulassungsverfahren für die EU begann am 10. Januar 2022.[35] Am 28. Januar 2022 erfolgte die (zunächst noch bedingte) Zulassung,[36][37] nachdem die Europäische Arzneimittelagentur am Tag zuvor eine entsprechende Empfehlung[38] ausgesprochen hatte.

In Deutschland kaufte das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Ende 2021 eine Million Packungen Paxlovid.[39] Aus diesen Beständen konnten Hausärzte und Pflegeeinrichtungen von August 2022[40] bis Ende Februar 2024[41] im Bedarfsfall Paxlovid direkt an Patienten abgeben und zu diesem Zweck entsprechende Mengen aus der Apotheke beziehen und vorrätig halten. Seit Mitte Januar 2024 ist das Mittel auch auf dem üblichen Vertriebsweg im Verkehr.[41]

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) erteilte am 22. Dezember 2021 eine Notfallzulassung für die Gabe von Paxlovid an Hochrisikopatienten mit nachgewiesener SARS-CoV-2 Infektion.[42] Die US-Regierung hatte zu dem Zeitpunkt bereits 10 Millionen Dosen des Medikaments bestellt,[19] für die sie 5,3 Milliarden US-Dollar (530 $ pro Packung) bezahlte.[43] Am 6. Juli 2022 erlaubte die FDA die rezeptfreie Abgabe von Paxlovid durch Apotheken unter der Voraussetzung, dass Patienten eine Krankenakte sowie Liste von eingenommenen Medikamenten vorlegen.[44] Im Mai 2023 wurde Paxlovid in den USA regulär zugelassen.[45]

Die britische Arzneimittelbehörde MHRA ließ Paxlovid am 31. Dezember 2021 bedingt zu für den Einsatz bei Menschen über 18 Jahren mit milden bis moderaten Symptomen, die ein Risiko für einen schweren Verlauf haben.[46][47]

In der Schweiz wurde Paxlovid im Juni 2022 befristet für zwei Jahre zur Behandlung erwachsener COVID-19-Patienten zugelassen.[48]

Im Juni 2022 reichte das US-amerikanische Biotechnologieunternehmen Enanta Pharmaceuticals in Bezug auf Paxlovid eine Patentverletzungsklage gegen Pfizer ein. Laut der beim Bezirksgericht von Massachusetts eingereichten Klage verstoße das in Paxlovid enthaltene Nirmatrelvir gegen das US-Patent Nr. 11.358.953, das die US-Patentbehörde Enanta Anfang des Monats Juni 2022 erteilt hatte. Das Patent beruht auf einem im Juli 2020 eingereichten Antrag, in dem die von Enanta-Wissenschaftlern entwickelten Coronavirus-Proteaseinhibitoren beschrieben wurden.[49][50]