Pabinafusp alfa

Idursulfase, eine rekombinant hergestellte Form des humanen Enzyms Iduronat-2-Sulfatase, ist in verschiedenen Ländern bereits seit geraumer Zeit zugelassen zu Behandlung der Mukopolysaccharidose vom Typ II (MPS-II). Eine genetisch bedingte Funktionsstörung bzw. Mangel an Iduronat-2-Sulfatase verursacht beim Menschen die lysosomale Speicherkrankheit MPS-II, bei der der durch das Enzym katalysierte lysosomale Abbau von Mucopolysacchariden gestört ist. Die Gabe von Idursulfase ersetzt das Enzym (Enzymersatztherapie).

Durch die Fusion mit einem gegen den Transferrin-Rezeptor 1 gerichteten Antikörper wird der Wirkstoff barrieregängig gemacht: Er vermag die Blut-Hirn-Schranke mittels Transzytose zu überwinden und kann im Zentralnervensystem (ZNS) wirksam werden. Dadurch lassen sich neurologische Komplikationen der MPS-II bessern, die durch bisher verfügbare andere Therapien nicht ausreichend behandelbar waren.[3]

Der humanisierte Antikörper (human/Mus musculus) der Klasse IgG1-kappa in der Glycoform alfa wird mittels CHO-Zellen hergestellt.[4]

Die Zulassung in Japan basiert auf einer in Japan durchgeführten multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Phase-2/3-Studie[5] an 28 japanischen Patienten mit Mukopolysaccharidose II. Primärer Endpunkt war die Senkung der Konzentration von Heparansulfat (HS) – einem der Substrate der Iduronat-2-Sulfatase – in der Zerebrospinalflüssigkeit (Liqor) nach 52 Wochen. Die HS-Konzentration gilt als Indikator für das Maß der Neurodegeneration. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Bewertung der neurokognitiven Entwicklung für die zentrale Wirksamkeit und Veränderungen der HS- und Dermatansulfat-Konzentrationen im Plasma für die periphere Wirksamkeit. Die HS-Konzentrationen im Liquor nahmen von der Baseline bis zur Woche 52 signifikant ab, was auf eine kontinuierliche Hemmung der Substratakkumulationen im ZNS, d. h. auf eine bisher nicht adressierte progressive Neurodegeneration, hinweist. Auswertungen der neurokognitiven Entwicklungen zeigten positive Veränderungen bei 21 der 28 Patienten. Die HS- und DS-Konzentrationen im Serum, die Leber- und Milzvolumina und andere Parameter ließen darauf schließen, dass die periphere Wirksamkeit von Pabinafusp alfa mit der von Idursulfase vergleichbar war.[6]

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.[6]

1. JCR Pharmaceuticals Announces Approval of IZCARGO® (Pabinafusp Alfa) for Treatment of MPS II (Hunter Syndrome) in Japan, businesswire.com, 23. März 2021.
2. Orphan Drug Designations and Approvals, FDA, abgerufen am 23. Juni 2021.
3. H. Sonoda et al.: A blood-brain-barrier-penetrating anti-human transferrin receptor antibody fusion protein for neuronopathic mucopolysaccharidosis II. In: Molecular Therapy. Band 26, Nr. 5, 2018, S. 1366–1374, doi:10.1016/j.ymthe.2018.02.032.
4. Recommended INN: List 82, WHO Drug Information, Vol. 33, No. 3, 2019.
5. Klinische Studie (Phase 2/3): A Study of JR-141 in Patients With Mucopolysaccharidosis II bei Clinicaltrials.gov der NIH
6. Torayuki Okuyama et al.: A Phase 2/3 Trial of Pabinafusp Alfa, IDS Fused with Anti-Human Transferrin Receptor Antibody, Targeting Neurodegeneration in MPS-II. In: Molecula Therapy. Februar 2021, doi:10.1016/j.ymthe.2020.09.039.

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