Opioide

Eine große Anzahl von Opioidagonisten wie Morphin, Fentanyl und nahezu alle gegenwärtig (2020) eingesetzten opioid-analgetischen Arzneistoffe, haben eine Bandbreite ausgeprägter, typischer Nebenwirkungen. Sie werden als Typika bezeichnet. Atypische Opioide sind Opioidanalgetika, welche ein bedeutend günstigeres Nebenwirkungsprofil als Typika haben. Der Begriff Atypika wird nicht immer ganz einheitlich verwendet, auch ist eine trennscharfe Einteilung schwierig. Beispiele für Atypika sind das Hauptalkaloid des Kratoms Mitragynin, bzw. der besonders potente Metabolit Pseudoindoxylmitragynin. Atypika können eigene „off-target“ Nebenwirkungen haben. Mitragynin etwa hemmt in hohen Dosen hERG-Kanäle. Die Ursachen der Nebenwirkungsarmut von Atypika sind nicht immer eindeutig bekannt, gleichwohl wurden in den letzten Jahrzehnten Erklärungs- und Entwicklungskonzepte erarbeitet.

Da Opioide wichtige Therapeutika sind, aber mit problematischen Nebenwirkungen behaftet, gibt es ein Bedürfnis diese durch optimierte Wirkstoffgestaltung zu reduzieren. Entsprechende Konzepte sind in Übersichtsarbeiten gründlich begutachtet worden.[5]

Mehrere unterschiedliche Typen und Subtypen der Opioidrezeptoren werden unterschieden:

Der σ-Rezeptor wird heute nicht mehr zu den Opioidrezeptoren gezählt, denn auch wenn manche Opioide eine agonistische Wirkung auf diesen aufweisen, binden weder endogene Opioide an diesem Rezeptor, noch kann die Wirkung selektiver σ1-Liganden durch Naloxon/Naltrexon blockiert werden.[6]

Konfomationsänderungen des μ-Rezeptors bei Ligandenbindung

Opioide binden gruppenspezifisch unterschiedlich stark an die verschiedenen Rezeptoren, wobei sie aktivierend (Agonisten) oder hemmend (Antagonisten) wirken können, wodurch ein komplexes Wirkmuster entsteht (multiple receptor theory). Vier Gruppen werden unterschieden:

Reine Agonisten haben eine ausschließlich aktivierende Wirkung mit einer hohen Affinität (Bindungsstärke) und hoher intrinsischer Aktivität (Wirkstärke) zu μ-Rezeptoren sowie geringerer Affinität zu κ-Rezeptoren. Meptazinol bindet selektiv am μ₁-Rezeptor und vermindert so bei Fortbestehen der analgetischen Wirkung die μ₂-vermittelte Atemdepression.[7] Die Wirkung dieser Stoffe lässt sich durch Antagonisten komplett aufheben. Die Kombination reiner Agonisten mit gemischten Agonisten-Antagonisten ist nicht zweckmäßig, da dadurch die Wirkung abgeschwächt wird. Die meisten in der Medizin eingesetzten Opioid-Pharmaka sind reine Agonisten, Beispiele sind Tramadol, Pethidin, Codein, Piritramid, Morphin, Levomethadon, Diethylthiambuten, Ketobemidon sowie die starken Analgetika Fentanyl, Alfentanil, Remifentanil und Sufentanil.

Gemischte Agonisten-Antagonisten bieten ein komplexes Wirkmuster. An μ-Rezeptoren sind sie Liganden mit einer hohen Affinität, jedoch sehr schwachen intrinsischen Aktivität, sodass eine antagonistische Wirkung resultiert. An κ-Rezeptoren hingegen sind Affinität und intrinsische Aktivität hoch (κ-Agonisten). Auch an δ-Rezeptoren wirken sie agonistisch. Im Gegensatz zu den reinen Agonisten erfolgt mit steigender Dosierung keine weitere Zunahme der Wirkungen (Ceiling-Effekt). Substanzen dieser Gruppe sind Pentazocin, Butorphanol, N-Naphthoyl-6β-naltrexamin und Nalbuphin, wobei aufgrund der Neigung zu Dysphorie, Halluzinationen, Desorientierung sowie Kreislaufstimulation (σ-Agonisten) die pharmakologische Bedeutung stark zurückgegangen ist.

Dosis-Wirkungs-Kurve

Die einzige pharmakologisch relevante Substanz ist das Buprenorphin, das an μ-Rezeptoren eine sehr hohe Affinität, eine etwa 30-mal stärkere Aktivität und längere analgetische Wirkdauer (6 bis 8 Stunden) als Morphin aufweist. Es unterliegt ebenfalls einem Ceiling-Effekt, wobei dieser aber keine therapeutische Relevanz hat, sondern nur das Risiko einer Atemdepression senkt. Buprenorphin hat die längste Wirkdauer aller Opioide.

Reine Antagonisten wirken an allen Rezeptortypen als kompetitive Antagonisten, jedoch mit unterschiedlicher Affinität. Sie werden meist zur Aufhebung (Antagonisierung) von agonistischen Opioid-Wirkungen (Narkosebeendigung, Gegengift bei Intoxikation, Entwöhnungsbehandlung) eingesetzt. Eingesetzte Wirkstoffe sind Naloxon und Naltrexon.

Weitere Beispiele für Opioide sind Acetorphin, Acetyl-α-methylfentanyl, Acetyldihydrocodein, Allylprodin, Etonitazen, Levomethorphan, Lofentanil, MDAN-21, PZM21 und Nicomorphin.

Die endogenen Opioide sind körpereigene Peptide, die im Rahmen der Stressantwort ausgeschüttet werden und zur akuten Schmerz- und Hungerunterdrückung dienen, jedoch auch mit den Sexualhormonen interagieren und an der Entstehung von Euphorie sowie der Regulation von gastrointestinaler Funktionen, Atmung, Thermoregulation und Immunreaktionen beteiligt sind. Sie werden bei Verletzungen, jedoch auch durch emotionale Stimuli und UV-Licht ausgeschüttet. Auch bei Übergewicht, psychischen Störungen, aber auch Opioidgabe ist ihre Sekretion verändert. Ein genaues Verständnis dieser komplexen Funktionen und Regulationsvorgänge fehlt bisher.

Die endogenen Opioide lassen sich in drei Gruppen einteilen. Das Vorläuferpeptid der Endorphine ist das Pro-Opiomelanocortine (POMC), woraus die Endorphine α, β und γ hervorgehen. Aus der Gruppe der Enkephaline sind die Varianten Met-Enkephalin, Leu-Enkephalin und Met-Arg-Phe-Enkephalin, die sich durch die N-terminalen Aminosäuren unterscheiden. Die Dynorphine unterteilen sich in Dynorphin A und B sowie α- und β-Neoendorphin.

Die endogenen Opioide (Neuropeptide) werden bei Säugetieren in Hypothalamus und Hypophyse produziert und unterscheiden sich in Verteilung und Rezeptoraffinität.[8]

Als Opiate werden natürliche Substanzen, die im Opium vorkommen, bezeichnet. Das Opium, das aus Schlafmohn (Papaver somniferum) gewonnen wird, besteht zu etwa 25 % aus diesen Alkaloiden. Die wichtigsten Stoffe sind Morphin (10 %), Codein (0,5 %) und Thebain (0,2 %) aus der Gruppe der Phenantrane sowie das Isochinolinderivat Noscapin (6 %), Papaverin (0,8 bis 1 %) und Narcein (0,3 %), die Benzylisochinoline sind.[9]

Die Blätter des Kratombaums (Mitragyna speciosa) enthalten die opioiden Alkaloide Mitragynin und 7-Hydroxymitragynin.[10]

In geringerer Konzentration finden sich diese Alkaloide auch in anderen Vertretern der Gattung Mitragyna.

Die Samen des afrikanischen Akuamma Baumes (Picralima nitida) enthalten das Opioid Akuammin, welches strukturähnlich zu den Kratomalkaloiden ist.[11]

Die Schmerzbekämpfung ist die gewünschte Wirkung beim Einsatz von Opioid-Analgetika. Sie wird hauptsächlich über die μ-Rezeptoren, insbesondere μ₁, jedoch auch über κ vermittelt.

Die Wirkstärke der einzelnen Substanzen wird als analgetische Potenz bezeichnet, die relativ zu Morphin angegeben wird, dessen Wert als 1 festgelegt ist. Je höher die analgetische Potenz ist, desto niedriger ist die benötigte Dosis eines Pharmakons, um eine vergleichbare Analgesie herzustellen. Pharmakodynamisch kann die Potenz mit der Effektivdosis ED₅₀ angegeben werden.
Die maximal erreichbare Analgesie besagt, dass bei niedrigpotenten Opioiden die analgetische Wirkung im Gegensatz zu hochpotenten Substanzen nur bis zu einer bestimmten Dosissteigerung zunimmt, eine weitere Erhöhung dann jedoch keine stärkere Analgesie bewirkt, jedoch eine Zunahme der unerwünschten Wirkungen. Pharmakodynamisch ist die maximal erreichbare Analgesie ein Maß der intrinsischen Aktivität eines Wirkstoffs. Diese Werte sind auch in hohem Maß genetisch bestimmt.[15]

Opioid-Analgetika sind Bestandteil des WHO-Stufenschemas zur Therapie chronischer Schmerzen. Dieses sieht in der zweiten Stufe die Gabe eines niederpotenten Opioids zusätzlich zu einem nicht-Opioid-Analgetikum (erste Stufe), in der dritten Stufe die Anwendung einer hochpotenten Substanz vor. Daneben werden Opioid-Analgetika in vielen weiteren Bereichen der Medizin therapeutisch eingesetzt, so zur Narkoseeinleitung in der Anästhesie und vielen akuten schmerzassoziierten Erkrankungen und Verletzungen in der Notfall- und Intensivmedizin, die mit Nicht-Opioid-Schmerzmitteln nicht beherrscht werden können.[12][16] Opioide sind oft in Sicherheitsblistern verpackt und nicht in regulären Durchdrückblistern. Dies dient der Prävention der versehentlichen Einnahme bzw. als Kindersicherung.

Zur Langzeittherapie chronischer, nicht-tumorbedingter Schmerzen sind Opioide nur eingeschränkt wirksam und nur unter Berücksichtigung der tatsächlichen Schmerzlinderung (erfassbar mittels der visuellen Analogskala), der möglichen Nebenwirkungen auch der niedrigpotenteren Schmerzmedikamente und unter zusätzlichem Einsatz zusätzlicher schmerzlindernder Maßnahmen angezeigt (siehe auch Schmerztherapie).[17]

Die Atemdepression ist eine schwerwiegende Nebenwirkung und der Hauptmortalitätsfaktor herkömmlicher Opioide.[18] Sie ist direkt proportional zur analgetischen Potenz des Opioids. Atemfrequenz und Atemzugvolumen nehmen ab.[19]

μ1-Opioidrezeptoren (MOR1) sind weit verbreitet im Netzwerk jener Hirnareale, die der Steuerung der Atmung und motorischen Kontrolle der oberen Atemwege, einschließlich der Funktion des Schluckens, dienen.[20] Diese Areale sind sensibel für die opioidinduzierte Atemdepression (OIAD). Die für die OIAD bedeutendste Hirnstruktur ist der im Hirnstamm gelegene Prä-Bötzingerkomplex, der als inspirativer Rhythmusgenerator Kraft und Timing der Einatmung und den Ausdruck der aktiven Ausatmung bestimmt. Rund 70–140 glutamaterge Neuronen innerhalb dieses Komplexes sind verantwortlich für die wesentlichsten Merkmale der OIAD.[21] Der parabrachiale Kern (Kölliker-Fuse-Komplex ) spielt bei der OIAD eine additive Rolle. Die G-Protein-Aktivierung der MOR1 in diesem Komplex und in weiteren Hirnregionen führt durch Kopplung an den postsynaptischen Effektor GIRK zur Hyperpolarisation betroffener Neuronen und damit zur Hemmung ihrer Erregbarkeit durch Transmitter wie Glutamat.[20] Experimentell konnte durch genetische Auslöschung der MOR1 in den beiden genannten Arealen die Ausprägung einer Atemdepression, selbst gegenüber extremen Fentanyldosen, drastisch reduziert, insbesondere ein natürliches Atemrhythmusmuster aufrechterhalten werden.[21] Toleranz in Bezug auf die Atemdepression entwickelt sich langsamer und schwächer als gegenüber der analgetischen Wirkung. Der parabrachiale Kern ist kein Objekt langfristiger opioiderger Toleranzentwicklung.[18] Zur Entwicklung nebenwirkungsreduzierter Opioide werden mehrere Konzepte verfolgt, von denen es die funktionelle Selektivität bis zur Marktreife geschafft hat. Für die Annahme indes, eine bevorzugte G-Protein Aktivierung (im Englischen „G protein biased agonism“) am MOR1 ginge mechanistisch ohne weiteres einher mit der Minderung der Atemdepression, fehlt der Beweis.[22]

Indirekt hat die Atemdepression durch eine Vasodilatation (Gefäßweitstellung) auch eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks (Hirndruck) zur Folge. Als milde Verlaufsform tritt eine Hypoventilation (verminderte Atmung) mit nur wenigen Atemzügen pro Minute auf. Typisch für diese ist, dass der Betroffene einer Aufforderung zum aktiven Atmen nachkommt (sogenannte Kommandoatmung). Bei höherer Dosierung kommt die Atmung zum Stillstand. Durch den Einsatz des Antagonisten Naloxon ist eine Atemdepression aufhebbar. Bei schmerzorientierter Gabe von Opioiden tritt in der Regel keine klinisch relevante Atemdepression auf, solange sich die Opioidgabe am Ausmaß der Schmerzreduktion orientiert und eine Überdosierung vermieden wird. Schmerz ist bezüglich Atemdepression ein Opioidantagonist.[23]

Opioide können gerade in der Behandlung einer Dyspnoe als Folge fortgeschrittener Erkrankungen wie einer COPD zumindest im Terminalstadium einer Erkrankung verabreicht werden, sofern die Symptomlinderung und nicht die Beschleunigung des Sterbeprozesses angestrebt wird.[24][25] Darüber hinaus sind Opioide auch zur Linderung einer anderweitig nicht zu behandelnden Atemnot von COPD-Patienten außerhalb eines Terminalstadiums hilfreich.[26][27] Zum Einsatz kann z. B. Morphin mittels intravenöser oder subcutaner Injektion erfolgen, eine andere Möglichkeit ist die Gabe von nasal zu verabreichendem Fentanyl.[28]

Eine Sedierung (Beruhigung) wird über κ-Rezeptoren bewirkt. Sie ist teilweise erwünscht (Narkose, Analgosedierung), teilweise unerwünscht (langfristige Schmerztherapie). Auch bei hoher Dosierung von Opioid-Analgetika kommt es jedoch nicht zur sicheren Ausschaltung des Bewusstseins, so dass Opioide im Rahmen einer Allgemeinanästhesie (Narkose) mit inhalativen oder intravenösen Hypnotika im Allgemeinen kombiniert werden, um Wachheits-Phänomene (Awareness) zu vermeiden.

Opioide haben weiterhin angstlösende und euphorisierende Effekte, die als verantwortlich für die psychische Komponente einer Opioid-Abhängigkeit angesehen werden. Daneben können über σ-Rezeptoren jedoch auch Dysphorie und Halluzinationen verursacht werden, was bei den gemischten Agonisten-Antagonisten eine Rolle spielt.

Durch die Stimulation Dopamin-abhängiger Rezeptoren in der Triggerzone der Area postrema am Boden des IV. Ventrikels wird das Brechzentrum in der Formatio reticularis stimuliert und so Übelkeit und Erbrechen (emetische Wirkung) ausgelöst. Im Rahmen einer Narkose kann dies postoperativ auftreten (postoperative nausea and vomiting, PONV). Diese Wirkung kann durch Antiemetika gemildert werden. In höherer Dosierung dämpfen Opioide das Brechzentrum jedoch, so dass dann eine antiemetische (übelkeitsmindernde) Wirkung resultiert.

Das dem Morphin verwandte Apomorphin hat eine ausgeprägte Wirkung an den Dopamin-2-Rezeptoren der Area postrema. Es kann aus diesem Grund zum Auslösen von Erbrechen bei manchen Vergiftungen genutzt werden, ist jedoch in Deutschland für diese Indikation (beim Menschen) nicht mehr zugelassen.

Spastische Obstipationen des Darms (Verstopfung) werden durch die Stimulierung von μ-Rezeptoren des Plexus myentericus der Darmwand mit einer Konstriktion der glatten Muskulatur bewirkt. Sie sind die relevanteste Nebenwirkung bei langfristiger Schmerzbehandlung und unterliegen nur einer geringen Toleranzentwicklung. Prophylaktisch kann die Gabe von Laktulose erfolgen.

Gewünscht ist die obstipierende Wirkung beim Einsatz des Morphin-Abkömmlings Loperamid, das als Antidiarrhoikum zur symptomatischen Therapie von schwerem Durchfall dient.

Weiter kommt es zu einer Konstriktion des Sphincter oddi, wodurch der Druck im Gallengangsystem erhöht wird, was zu kolikartigen Schmerzen führen kann. Daneben ist eine Sekretstauung des Pankreas und in der Folge eine Pankreatitis möglich.

Durch denselben Mechanismus treten Entleerungsstörungen der Harnblase mit Harnverhalt auf.

Durch die Dämpfung des Hustenzentrums kommt es zu einer antitussiven (hustenmildernden) Wirkung. (Selektiv ist diese auch für das nicht morphinähnliche Opiumalkaloid und Isochinolinderivat Noscapin beschrieben). Diese Wirkung wird bei dem Antitussivum Codein und Derivaten genutzt. Bei der schnellen Injektion von hochpotenten synthetischen Opioiden wie Fentanyl bei der Narkoseeinleitung kann es initial jedoch zu einem Hustenreiz kommen.

Opioide bewirken eine zentrale Sympathikolyse (Aktivitätsminderung des sympathischen Nervensystems). Durch diese sowie eine Erhöhung der Aktivität des Nervus vagus sowie einer direkten Vasodilatation kommt es zu einem Abfall der Herzfrequenz (Bradykardie), des Blutdruckes (Hypotonie) sowie des Herzzeitvolumens. In therapeutisch üblicher Dosierung ist die Beeinträchtigung der Herz-Kreislauf-Funktion nur gering. Bei eingeschränkter Kreislaufregulation wie bei Volumenmangel (Schock), Narkose sowie unter Antihypertensiva (blutdrucksenkende Medikamente) ist jedoch ein krisenhafter Blutdruckabfall möglich. Bei der Therapie des akuten Myokardinfarktes (Herzinfarkt) und der akuten Linksherzinsuffizienz (Herzschwäche) nutzt man die kreislaufdämpfende Wirkung zur Entlastung der Herzfunktion und zur Senkung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.

Eine Miosis (Verengung der Pupille) wird durch die Stimulation des parasympathischen Edinger-Westphal-Kern im Mittelhirn und die dadurch verursachte Kontraktion des Musculus sphincter pupillae ausgelöst. Beim Vorliegen einer Opioid-Vergiftung mit Sauerstoffmangel (s. u.) kann auch eine Mydriasis (Erweiterung der Pupille) auftreten.

Bolusinjektionen hochpotenter Opioide im Rahmen der Narkose können eine Muskelrigidität (Muskelsteifigkeit) auslösen, die vor allem Thorax (Brustkorb) und Abdomen (Bauch) betrifft (wooden chest), wodurch die Maskenbeatmung bei der Narkoseeinleitung erschwert wird. Der Mechanismus ist unklar. Besonders ausgeprägt ist diese unerwünschte Wirkung bei Alfentanil und Remifentanil. Im Rahmen der modernen Kombinationsnarkose spielt dieses Phänomen aufgrund der eingesetzten Muskelrelaxanzien nur noch eine untergeordnete Rolle.

Opioide können weiterhin Juckreiz (Pruritus) auslösen. Dies kommt durch eine Überlappung von Schmerz- und Juckreiz-assoziierten peripheren Mediatoren und Rezeptoren zustande.[29]

Opioide sind keine Trigger für die maligne Hyperthermie und haben keine toxische (giftige) Wirkung auf Leber und Niere. Sie setzen Histamin frei.