Nafamostat

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Nafamostat
Andere Namen	6-Amidino-2-naphthyl p-guanidinobenzoat; 4-Guanidinobenzoesäure-6-amidino-2-naphthylester;
Summenformel	C19H17N5O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
PubChem	4413
ChemSpider	4260
DrugBank	DB12598
Wikidata	Q15409374
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Protease-Hemmer
Wirkmechanismus	Antifibrinolytikum
Eigenschaften
Molare Masse	347,37 g·mol−1; 420,30 g·mol−1 (Dihydrochlorid); 539,59 g·mol−1 (Nafamostatmesilat);
Aggregatzustand	Feststoff
Schmelzpunkt	260 °C,[1][2] 262 °C[3] (Nafamostatmesilat); 275 °C[2] (Dihydrochlorid);
Sicherheitshinweise
	GHS-Gefahrstoffkennzeichnung; keine Einstufung verfügbar[4]
	GHS-Gefahrstoffkennzeichnung; keine Einstufung verfügbar[4]
Toxikologische Daten	4600 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[5] (Nafamostatmesilat); 24,4 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)[5] (Dimesylat); 3050 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[5] (Dimesylat); 16,4 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.)[5] (Dimesylat); 162 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.p.)[5] (Dimesylat); 9200 mg·kg−1 (LD50, Ratte, s.c.)[5] (Dimesylat);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Nafamostat ist ein synthetisch hergestellter Wirkstoff aus der Gruppe der Proteaseinhibitoren. Es wurde in Japan 1986 als Futhan auf dem Markt eingeführt zur parenteralen Behandlung der akuten Symptome einer Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) und zur Anwendung bei bestimmten Blutungskomplikationen (disseminierten intravasalen Koagulopathie, Verhinderung der Gerinnung bei der Hämodialyse bei Patienten mit blutenden Läsionen oder Blutungstendenzen während der extravaskulären Zirkulation).[6] Der Wirkstoff ist ferner ein potentieller Kandidat für die Therapie von COVID-19.[7]

Chemisch ist Nafamostat ein Abkömmling (Derivat) der p-Aminobenzoesäure.

Eigenschaften

Arzneilich wird der Wirkstoff als Nafamostatmesilat,[8][3] also als das Salz der Methansulfonsäure, eingesetzt. Es ist ein weißes kristallines Pulver, das leicht löslich in Ameisensäure, löslich in Wasser und unlöslich in Ethanol ist.[3]

Nafamostatmesilat tritt in drei polymorphen Kristallformen auf, die anhand ihrer Pulverdiffraktogramme unterschieden werden können. Die Herstellung erfolgt durch eine Variation der Kristallisationsbedingungen.[9]

Synthese

Die Synthese von Nafamostat geht von der p-Aminobenzoesäure aus, das mit Cyanamid zur 4-Guanidinobenzoesäure und danach mit Thionylchlorid zum entsprechenden Säurechlorid umgesetzt wird. Eine Veresterungsreaktion mit 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat ergibt dann die Zielverbindung.[5][1] Die Synthese von 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat startet mit dem 2-Naphthol. Im ersten Schritt erfolgt eine Bromierung in 6-Stellung. Eine nucleophile Substitution mit Kupfer(I)-cyanid führt zum entsprechenden Arylnitril, das dann säurekatalysiert mit Ammoniak zum 6-Amidino-2-naphthol umgesetzt wird. Die Veresterung mit Methansulfonsäure führt dann zum gewünschten Methansulfonat.[2]

Siehe auch

Camostat

Einzelnachweise

Eintrag zu Nafamostat. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 24. Mai 2022.
Aoyama, T.; Okutome, T.; Nakayama, T.; Yaegashi, T.; Matsui, R.; Nunomura, S.; Kurumi, M.; Sakurai, Y.; Fujii, S.: Synthesis and Structure-Activity Study of Protease Inhibitors IV. Amidinonaphthols and Related Derivatives in Chem. Pharm. Bull. 33 (1985) 1458–1471, doi:10.1248/cpb.33.1452, pdf.
Monografie Nafamostat Mesilate, Japanese Pharmacopoeia (J. P.) 17, S. 156 f. (PDF, 4,4 MB).
Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage (2001) Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9.
Torii Pharmaceutical Co., Ltd, Mitteilung zum Marketing Trangsfer, Februar 2019 (PDF), abgerufen am 30. März 2020.
Remdesivir: Ebolamittel gegen Covid-19?, apotheke adhoc, 13. März 2020.
Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Nafamostatmesilat: CAS-Nummer: 82956-11-4, EG-Nummer: 692-168-2, ECHA-InfoCard: 100.220.175, PubChem: 5311180, ChemSpider: 49623, Wikidata: Q27252259. UNII: 1D2T74921W. Andere Namen: Nafamostatdimethansulfonat, Nafamostatmethansulfonat (1:2), FUT-175.
Patent JP3796481B2: Crystal polymorphism of nafamostat mesilate and its production method. Angemeldet am 31. Januar 2003, veröffentlicht am 12. Juli 2006, Anmelder: Shizuoka Coffein Co Ltd, Erfinder: Kiyoshi Nakatogawa, Hiroshi Yagi, Takahiro Ido.

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[Roempp-1] Eintrag zu Nafamostat. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 24. Mai 2022.

[Aoyama-2] Aoyama, T.; Okutome, T.; Nakayama, T.; Yaegashi, T.; Matsui, R.; Nunomura, S.; Kurumi, M.; Sakurai, Y.; Fujii, S.: Synthesis and Structure-Activity Study of Protease Inhibitors IV. Amidinonaphthols and Related Derivatives in Chem. Pharm. Bull. 33 (1985) 1458–1471, doi:10.1248/cpb.33.1452, pdf.

[Monografie-3] Monografie Nafamostat Mesilate, Japanese Pharmacopoeia (J. P.) 17, S. 156 f. (PDF, 4,4 MB).

[NV-4] Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.

[Kleemann-5] A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage (2001) Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9.

[6] Torii Pharmaceutical Co., Ltd, Mitteilung zum Marketing Trangsfer, Februar 2019 (PDF), abgerufen am 30. März 2020.

[7] Remdesivir: Ebolamittel gegen Covid-19?, apotheke adhoc, 13. März 2020.

[8] Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Nafamostatmesilat: CAS-Nummer: 82956-11-4, EG-Nummer: 692-168-2, ECHA-InfoCard: 100.220.175, PubChem: 5311180, ChemSpider: 49623, Wikidata: Q27252259. UNII: 1D2T74921W. Andere Namen: Nafamostatdimethansulfonat, Nafamostatmethansulfonat (1:2), FUT-175.

[9] Patent JP3796481B2: Crystal polymorphism of nafamostat mesilate and its production method. Angemeldet am 31. Januar 2003, veröffentlicht am 12. Juli 2006, Anmelder: Shizuoka Coffein Co Ltd, Erfinder: Kiyoshi Nakatogawa, Hiroshi Yagi, Takahiro Ido.