Nabumeton

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Nabumeton
Andere Namen	4-(6-Methoxy-2-naphthyl)butan-2-on (IUPAC); Nabumetonum (Latein);
Summenformel	C15H16O2
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, kristallines Pulver[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer (Listennummer)	641-917-1
ECHA-InfoCard	100.169.752
PubChem	4409
ChemSpider	4256
DrugBank	DB00461
Wikidata	Q425207
Arzneistoffangaben
ATC-Code	M01AX01
Wirkstoffklasse	Nichtsteroidales Antirheumatikum
Wirkmechanismus	Cyclooxygenasen-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	228,29 g·mol−1
Dichte	1,26 g·cm−3 (Polymorph I)[2]; 1,21 g·cm−3 (Polymorph II)[2];
Schmelzpunkt	80–81 °C (Polymorph I)[2][3]; 65 °C (Polymorph II)[2];
Löslichkeit	Wasser: 72,8 mg·l−1 (25 °C)[4]; leicht löslich in Aceton, schwer löslich in Methanol[1];
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[5]	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze[5]
Toxikologische Daten	3880 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[6]; 1520 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.p.)[6]; 4290 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[6]; 2380 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)[6];
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Nabumeton (Handelsnamen z. B. Relifex^®, Balmox^®; Hersteller: GlaxoSmithKline) ist ein Arzneistoff, der als Prodrug erst durch metabolische Umwandlung in der Leber zum aktiven Wirkstoff 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure (6-MNA) wird. Dieser gehört, wie das sehr ähnliche Naproxen, zur Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID), welche zur symptomatischen Behandlung von entzündlichen und degenerativen rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Klinische Angaben

Indikationen

Nabumeton wird zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und degenerativen rheumatischen Erkrankungen, wie z. B. Polyarthritis, Arthrose (Osteoarthrose), Schmerzen und Entzündungen des Bewegungs- und Stützapparates angewendet.[7]

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Nabumeton sind ähnlich der anderer NSAID. Es weist jedoch eine geringere Rate an gastrointestinalen Blutungen und Schleimhautreizungen auf im Vergleich zu Naproxen oder Acetylsalicylsäure.[8] Das wird einerseits durch den Prodrug-Charakter erklärt, als auch durch den Umstand, dass Nabumeton ein nicht-saures NSAID ist. Nicht-saure NSAIDs weisen die Besonderheit auf, dass sie geringer vom Magenepithel resorbiert werden. Zusammen damit dass die aktive Wirkform erst nach der Leber-Passage vorliegt, wird der verminderte topische Effekt erklärt.[9]

Kontraindikationen

Nabumeton ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, bei Allergie auf Acetylsalicylsäure und anderen nichtsteroidale Antiphlogistika in der Anamnese, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür (Ulcus ventriculi et duodeni). Zur Behandlung von Kindern unter 14 Jahren liegen keine Studien vor.

Anwendung während Schwangerschaft & Stillzeit

Nabumeton kann – wie alle Prostaglandinsynthese-Hemmer – unerwünschte Wirkungen auf die Frucht im Mutterleib während der Fetogenese haben. Es ist nicht bekannt, ob Nabumeton oder seine Stoffwechselprodukte in die Muttermilch übergehen. Die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit ist deshalb kontraindiziert.

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke)

6-MNA wird zu einem großen Teil extrarenal ausgeschieden, und muss daher nicht auf eine verminderte Nierenleistung angepasst werden. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen ist es dennoch kontraindiziert.[10]

Pharmakologische Eigenschaften

6-Methoxy-2-naphthylessigsäure

Pharmakodynamik

Die aktive Wirkform von Nabumeton ist ein unselektiver COX-Inhibitor.[9][8]

Pharmakokinetik

Nabumeton ist ein Prodrug und unterliegt einem starken First-Pass-Effekt. Es wird zu der aktiven Wirkform 6-MNA oxidiert. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von 6-MNA liegt bei 38 %.

Toxikologie

Die akute Toxizität von Nabumeton ist sehr gering. Allfällige Symptome bei einer akzidentellen Vergiftung können gastrointestinaler Art sein. Es gibt kein spezifisches Antidot. Empfohlen wird eine Magenspülung mit anschließender peroralen Verabreichung von Carbo medicinalis (1000 mg/kg Körpergewicht), verteilt auf mehrere Dosen.

Geschichtliches

Die Synthese von Nabumeton gelang den Briten Anthony W. Lake und Carl J. Rose. Es wurde 1983 von der Beecham Group (Großbritannien) (heute GlaxoSmithKline) als Patent US 4,420,639 veröffentlicht.[11] Die Patentfrist ist im Jahr 2003 abgelaufen.

Darstellung und Gewinnung

Die Synthese geht vom 6-Methoxy-2-naphthaldehyd aus, welches in einer Kondensationsreaktion mit Aceton umgesetzt wird. Die Zielverbindung wird dann durch die Hydrierung des Kondensationsprodukts in Gegenwart von Palladiumkohle erhalten.[6]

Synthese von Nabumeton

Physikalische Eigenschaften

Die Verbindung tritt in zwei polymorphen Kristallformen auf. Das Polymorph I zeigt einen Schmelzpunkt bei 80 °C mit einer Schmelzenthalpie von 31,3 kJ·mol⁻¹. Das Polymorph II schmilzt schon bei 65 °C mit einer Schmelzenthalpie von 24,5 kJ·mol⁻¹. Beide Formen stehen monotrop zueinander. Das Polymorph I stellt die thermodynamisch stabile Form dar. Beide Polymorphe bilden monokline Kristallgitter mit der Raumgruppe P2₁/c (Raumgruppen-Nr. 14)Vorlage:Raumgruppe/14 aus und unterscheiden sich nur in der intermolekularen Wechselwirkung über Wasserstoffbrückenbindungen.[2]

Handelsnamen

Monopräparate

Balmox^TM (CH)
Relifex (D, DK)
Nabuser (I)

Literatur

W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Hrsg.: K. Aktories, U. Förstermann, F. B. Hofmann, K. Starke, U. Förstermann, Walter Rummel. 9. Auflage. URBAN&FISCHER, München 2005, ISBN 3-437-42521-8.
E. Mutschler u. a.: Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 8. Auflage. Wiss. Verl.-Ges., Stuttgart 2001, ISBN 3-8047-1763-2.

Einzelnachweise

Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. Band 5.0–5.8, 2006.
Price, C.P.; Crzesiak, A.L.; Lang, M.; Matzger, A.J.: Polymorphism of Nabumetone. In: Crystal Growth & Design 2 (2002) 501–503, doi:10.1021/cg0255568.
Eintrag zu Nabumeton. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 29. Mai 2014.
Eintrag zu Nabumetone in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar)
Datenblatt Nabumetone bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. Oktober 2016 (PDF).
A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme 2001, ISBN 3-13-115134-X.
Fachinformation für Relifex® 500 mg Filmtabletten. In: Fachinfo-Service. Rote Liste® Service GmbH, August 2018, abgerufen am 25. Januar 2022. (Login erforderlich)
Stephen L. Dahl: Nabumetone: A “Nonacidic” Nonsteroidal Antiinflammatory Drug. In: Annals of Pharmacotherapy. Band 27, Nr. 4, April 1993, S. 456–463, doi:10.1177/106002809302700413.
Bernard Bannwarth: Safety of the Nonselective NSAID Nabumetone: Focus on Gastrointestinal Tolerability. In: Drug Safety. Band 31, Nr. 6, 2008, S. 485–503, doi:10.2165/00002018-200831060-00004.
DOSING: Hilfsmittel zur Arzneimittel-Anwendung & -Sicherheit (Memento vom 10. September 2012 im Internet Archive).
Patent US4420639: Aromatic compounds. Angemeldet am 12. November 1981, Anmelder: Becham Group, Erfinder: Anthony W. Lake, Carl J. Rose.

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[Ph._Eur._5-1] Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. Band 5.0–5.8, 2006.

[Matzger-2] Price, C.P.; Crzesiak, A.L.; Lang, M.; Matzger, A.J.: Polymorphism of Nabumetone. In: Crystal Growth & Design 2 (2002) 501–503, doi:10.1021/cg0255568.

[RÖMPP_Online-3] Eintrag zu Nabumeton. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 29. Mai 2014.

[ChemIDplus-4] Eintrag zu Nabumetone in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar)

[Sigma-5] Datenblatt Nabumetone bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. Oktober 2016 (PDF).

[Kleemann-6] A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme 2001, ISBN 3-13-115134-X.

[7] Fachinformation für Relifex® 500 mg Filmtabletten. In: Fachinfo-Service. Rote Liste® Service GmbH, August 2018, abgerufen am 25. Januar 2022. (Login erforderlich)

[Annals_of_Pharmacotherapy-8] Stephen L. Dahl: Nabumetone: A “Nonacidic” Nonsteroidal Antiinflammatory Drug. In: Annals of Pharmacotherapy. Band 27, Nr. 4, April 1993, S. 456–463, doi:10.1177/106002809302700413.

[Drug_Safety-9] Bernard Bannwarth: Safety of the Nonselective NSAID Nabumetone: Focus on Gastrointestinal Tolerability. In: Drug Safety. Band 31, Nr. 6, 2008, S. 485–503, doi:10.2165/00002018-200831060-00004.

[10] DOSING: Hilfsmittel zur Arzneimittel-Anwendung & -Sicherheit (Memento vom 10. September 2012 im Internet Archive).

[11] Patent US4420639: Aromatic compounds. Angemeldet am 12. November 1981, Anmelder: Becham Group, Erfinder: Anthony W. Lake, Carl J. Rose.