Manfred Kiese

Manfred Kiese (* 28. Juni 1910 in Stettin; † 22. Februar 1983 in München) war ein deutscher Pharmakologe und Toxikologe. Besondere Verdienste hat er sich auf dem Gebiet der biochemischen Pharmakologie und Toxikologie erworben.

Leben

Er besuchte das humanistische Gymnasium in Dramburg und studierte anschließend in Hamburg, Frankfurt, München und Berlin Medizin. Im Berliner Pharmakologischen Institut begann er 1935 mit einer bei Wolfgang Heubner angefertigten Dissertation „Pharmakologische Untersuchungen an der glatten Muskulatur der Lunge (insbesondere mit einigen ephedrinartigen Substanzen)“[1] seine wissenschaftliche Laufbahn. Von 1937 bis 1939 arbeitete er als Stipendiat der Rockefeller-Stiftung bei Albert Baird Hastings (1895–1987) am Institut für Biologische Chemie der Harvard Medical School in Boston, Massachusetts. Zurück in Berlin, habilitierte er sich 1940 mit einer Arbeit „Wirkungen des Kohlendioxyds“.[2] Am 28. November 1939 beantragte er die Aufnahme in die NSDAP und wurde zum 1. Dezember desselben Jahres aufgenommen (Mitgliedsnummer 7.311.881),[3] im selben Jahr schloss er sich auch der SA an.[4] Kurz vor dem Ende des Zweiten Weltkriegs wurden die Reste des Berliner Instituts in die unversehrte Landwirtschaftsschule Kappeln an der Schlei ausgelagert, wohin auch zwei Institute der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel verlegt worden waren, nämlich das Pharmakologische Institut unter Behrend Behrens (1895–1969) und das Institut für physiologische Chemie unter Hans Netter (1899–1977). Das Berliner Pharmakologie-Gebäude an der Dorotheenstraße wurde im April 1945 durch Brandbomben fast bis auf die Grundmauern zerstört. Von 1947 bis 1950 stand Kiese dem Laboratorium der von Helmuth Reinwein (1895–1966) geleiteten Medizinischen Klinik der Kieler Universität vor, beteiligte sich in Kiel auch am Pharmakologieunterricht. 1947 heiratete er Edith geb. Schäffler.

1950 folgte er einem Ruf auf den Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie der Philipps-Universität Marburg, wo er Nachfolger von Hans Gremels (1896–1949) wurde. Von 1952 bis 1953 war er in Marburg Dekan der Medizinischen Fakultät. 1956 wechselte er als Nachfolger von Felix Haffner (1886–1953) auf den Pharmakologie-Toxikologie-Lehrstuhl der Eberhard Karls Universität Tübingen. Zu seiner Zeit bezog das Institut neue Räume im Lothar-Meyer-Bau nordöstlich des alten Instituts an der Tübinger Wilhelmstraße. 1959 war er Vorsitzender der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft. Nach fünf Tübinger Jahren übernahm er 1961 als Nachfolger von August Wilhelm Forst (1890–1981)[5] den Lehrstuhl seines Fachs an der Ludwig-Maximilians-Universität München. Für das 1944 zerstörte, unter Forst nur notdürftig instandgesetzte Institut setzte er einen Neubau durch. 1980 wurde er emeritiert. Sein Nachfolger wurde Wolfgang Forth. 1981, etwas über ein Jahr vor seinem eigenen Tod, starb seine Frau.

Forschung

Frühe Arbeiten

Die Forschung an Heubners Berliner Institut war breit gefächert.[6] Nach seiner Dissertation und wenigen anderen Arbeiten verschiedener Thematik, darunter einer weiteren über das Ephedrin,[7] konzentrierte sich Kiese auf die biochemische Pharmakologie unter besonderer Berücksichtigung des Hämoglobins, eines Interessenschwerpunkts Heubners.[8]

Mit Hastings in Boston, dann allein in Berlin, untersuchte er die physikalisch-chemischen Eigenschaften des 1932 entdeckten, später als Angriffspunkt von Diuretika wichtig gewordenen Enzyms Carboanhydrase,[9][10][11] das die Reaktion von Kohlendioxid und Wasser zu Kohlensäure und zurück katalysiert. Hierher gehört auch die Habilitationsschrift.

Zu den Abkömmlingen des Hämoglobins, die auch nach Einnahme von Arzneimitteln gebildet werden können, gehören die grünen Verdoglobine. Kieses Gruppe in Berlin schlug vor, das beim Kontakt von Hämoglobin mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart von Sauerstoff entstehende Verdoglobin VerdoglobinS zu nennen,[12] eine auch später benutzte Nomenklatur.[13] Die Publikation zeigt Kieses enge Zusammenarbeit außer mit Heubner mit zwei anderen später bekannt gewordenen Mitgliedern des Berliner Instituts, nämlich Robert Havemann und Friedrich Jung. Selbst in den Behelfsräumen in der Landwirtschaftsschule Kappeln forschte Kiese weiter über Verdoglobine. Von seinen acht Aufsätzen im ersten Nachkriegsband, Band 204, 1947 von Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie wurden fünf noch 1944 und 1945 von Berlin aus eingesandt, die anderen drei aus Kappeln, so „Darstellung und Eigenschaften von Verdoglobinen“ mit der Herkunftsangabe „Aus dem Pharmakologischen Institut und dem Physiologisch-Chemischen Institut der Universität Kiel in Kappeln an der Schlei“.[14]

Methämoglobinbildung

In den roten Blutkörperchen wird ständig Hämoglobin, mit zweiwertigem Fe2+ und dem Sauerstofftransport dienend, zu Methämoglobin oder Hämiglobin, mit dreiwertigem Fe3+ und zum Sauerstofftransport unfähig, oxidiert. Kieses erste Hämoglobinuntersuchung außer den Verdoglobinstudien galt der Rückverwandlung des Methämoglobins in Hämoglobin. Er erkannte, dass daran mehrere Mechanismen beteiligt sind, am wichtigsten ein flavinhaltiges Enzym, das er Hämiglobinreduktase nannte,[15] heute meist als Methämoglobin-Reduktase oder, weil NADH und das Cytochrom b5 Cofactoren sind, NADH-abhängige Cytochrom B5-Reduktase bezeichnet.

Abgesehen von dieser natürlichen Methämoglobinbildung überführen viele Substanzen Hämoglobin in Methämoglobin und können dadurch Methämoglobinämie mit Zyanose und anderen Vergiftungssymptomen auslösen. Dazu gehören aromatische Amine wie der Prototyp Anilin und aromatische Nitroverbindungen wie der Prototyp Nitrobenzol. Die Amine und Nitroverbindungen werden zunächst durch Biotransformation zu den entsprechenden Hydroxylaminen oder Nitrosoverbindungen aktiviert. Die anschließende Methämoglobinbildung ist ein komplizierter Kreisprozess. Auf Arbeiten Heubners und Jungs fußend, haben Kiese und seine Mitarbeiter ihn – den Kiese-Zyklus[16][17] – 1949 und 1950 in einer Serie von zehn Publikationen in Naunyn-Schmiedebergs Archiv, alle „aus der Medizinischen Klinik Kiel“, aufgeklärt.[18] Sein Schüler und Biograph Peter Eyer (* 1942) nennt Kieses Monographie Methemoglobinemia: A Comprehensive Treatise[19] dessen „wertvollstes wissenschaftliches Erbstück“.[20]

Oxidation und Reduktion am Stickstoff

Die Methämoglobinbildung durch aromatische Amine und Nitroverbindungen führte zur Frage nach der Art und Weise ihrer Aktivierung. Schon Heubner hatte gefolgert, der Anilin-Stickstoff am Benzolkern könne direkt oxidiert werden. Kiese gelang in Tübingen mit einer neuen Methode[21] der Nachweis:[22] „Eine wesentliche Auswirkung der Aufnahme von Anilin in den Organismus von Warmblütern, nämlich die Hämiglobinbildung, ist nicht eine Wirkung des Anilins selbst, sondern eines – oder mehrerer – seiner Umsetzungsprodukte. Unter den bekannten einfachen Derivaten des Anilins bewirken Phenylhydroxylamin und Nitrosobenzol die stärkste Hämiglobinbildung. Die beiden Substanzen können in einem enzymischen Kreisprozeß eine Vielzahl von Äquivalenten Hämoglobin zu Hämiglobin oxydieren. ... Bisher sind Phenylhydroxylamin und Nitrosobenzol als biologische Oxydationsprodukte des Anilins im Organismus nicht nachgewiesen worden. Wir haben im Blut von Hunden, denen Anilin injiziert worden war, Nitrosobenzol bestimmt und gefunden, daß nach i.v. Injektion von Anilin im Blut von Hunden Nitrosobenzol vorhanden ist.“ Wie von der Kreisprozess-Theorie vorhergesagt, wurde Nitrosobenzol anschließend wieder zu Phenylhydroxylamin reduziert (und dann weiter, außerhalb des Kreisprozesses, zu Anilin).[23][24] Die Enzyme für die N-Oxidation befanden sich im endoplasmatischen Retikulum der Leberzellen.[25] Die Oxidation am Stickstoff faszinierte Kiese nach Eyer noch mehr als die Methämoglobinbildung. Kiese und sein Schüler Hartmut Uehleke (* 1924) haben sie in Übersichtsartikeln zusammengefasst.[26][27] Auch hier gehört Kiese zu den wichtigsten Forschern.[28][29] Sein Münchener Institut galt international als „die Heimat der biochemischen Pharmakologie der N-Oxidation“.[30]

Behandlung der Blausäurevergiftung

Blausäure und ihre Salze, die Cyanide, gefährden das Leben durch Blockade der zur Atmungskette gehörenden Cytochrom-c-Oxidase. Ein Prinzip der Behandlung ist die Bindung des Cyanid-Ions CN− an anderen Stellen, zum Beispiel an das Fe3+ des Methämoglobins. Kieses Gruppe fand in München einen Methämoglobinbildner, der sich dafür besonders gut eignete, nämlich das 4-Dimethylaminophenol.[31][32][33] Es gilt heute als das beste Antidot mit diesem Wirkprinzip.[34]

Schüler

Folgende Wissenschaftler haben sich bei Kiese habilitiert (Ort und Jahr):

  • Maximilian Frimmer (Tübingen, 1959), später Lehrstuhlinhaber für Pharmakologie und Toxikologie des Fachbereichs Veterinärmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen;
  • Hartmut Uehleke (Tübingen, 1962), später Leitender Direktor am Bundesgesundheitsamt in Berlin;
  • Hermann Kurz (München, 1963), später Professor am Münchener Institut;
  • Gerhard Lange (München, 1963), später Leiter des Instituts für Toxikologie der Gesellschaft für Strahlen- und Umweltforschung;
  • Peter Hlavica (München, 1970), später Professor am Münchener Institut;
  • Hermann Kampffmeyer (München, 1970), später Professor am Münchener Institut;
  • Nikolaus Weger (München, 1970);
  • Gerhard Renner (München, 1971), später Professor am Münchener Institut;
  • Hansjörg Teschemacher (München, 1971); später Professor am Rudolf-Buchheim-Institut für Pharmakologie der Universität Gießen;
  • Werner Lenk (München, 1972), später Professor am Münchener Institut;
  • Jörg Remien (München, 1974), später Professor am Münchener Institut;
  • Peter Eyer (München, 1976), später Professor am Münchener Institut.

Anerkennung

1977 widmeten die Teilnehmer einer Konferenz über biologische Oxidation am Stickstoff das Buch über ihre Tagung Manfred Kiese. Der Herausgeber schrieb (aus dem Englischen):[35] „Zwar hatte man schon viele Jahre Hydroxylamine als aktive Metaboliten aromatischer Amine vermutet, aber erst Professor Kiese hat 1959 diese Reaktion in zwei Publikationen nachgewiesen. ... Professor Kiese hat zahlreiche Fragen zur Herzpharmakologie und zur Carboanhydrase bearbeitet, von höchster Bedeutung aber sind seine Werke zur Bildung und Toxikologie N-oxidierter Verbindungen. ... Er war der erste, der ausdrücklich eine Forschergruppe zur Klärung der Oxidation am Stickstoff schuf.“

Die Zeitschrift Xenobiotica widmete Kiese zu seinem 70. Geburtstag eine Festschrift mit Aufsätzen seiner Schüler und „anderer, die ihn kennen, seine wissenschaftlichen Errungenschaften hoch schätzen und ihn als Freund betrachten.“[36]

Literatur
  • Margitta Albinus, Hartmut Osswald: Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Medizinische Fakultät der Eberhard-Karls-Universität Tübingen. In: Athineos Philippu (Hrsg.): Geschichte und Wirken der pharmakologischen, klinisch-pharmakologischen und toxikologischen Institute im deutschsprachigen Raum. Berenkamp-Verlag, Innsbruck 2004, S. 600–609. ISBN 3-85093-180-3.
  • Peter Eyer: Manfred Kiese 1910–1983. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 125, Nr. 14, 1983, S. 83.
  • Peter Eyer: Walther Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Medizinische Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München. In: Athineos Philippu (Hrsg.): Geschichte und Wirken der pharmakologischen, klinisch-pharmakologischen und toxikologischen Institute im deutschsprachigen Raum. Berenkamp-Verlag, Innsbruck 2004, S. 518–531. ISBN 3-85093-180-3.
  • John W. Gorrod: Biological Oxidation of Nitrogen. Proceedings of the 2nd International Symposium on the Biological Oxidation of Nitrogen in Organic Molecules held at the Chelsea College, University of London, United Kingdom, 19-23 September, 1977. Elsevier/North-Holland Biomedical Press, Amsterdam 1978.
  • John W. Gorrod, Dennis V. Parke: Editorial. (über Manfred Kiese). In: Xenobiotica 10, 1980, S. 455–456.
  • Jürgen Lindner und Heinz Lüllmann: Pharmakologische Institute und Biographien ihrer Leiter. Editio-Cantor-Verlag, Aulendorf 1996. ISBN 3-87193-172-1.
  • Rudolf Morgenstern: Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Medizinische Fakultät (Charité) der Humboldt-Universität zu Berlin. In: Athineos Philippu (Hrsg.): Geschichte und Wirken der pharmakologischen, klinisch-pharmakologischen und toxikologischen Institute im deutschsprachigen Raum. Berenkamp-Verlag, Innsbruck 2004, S. 91–116. ISBN 3-85093-180-3.
  • Karl Joachim Netter: Pharmakologisches Institut, Medizinische Fakultät der Philipps-Universität Marburg. In: Athineos Philippu (Hrsg.): Geschichte und Wirken der pharmakologischen, klinisch-pharmakologischen und toxikologischen Institute im deutschsprachigen Raum. Berenkamp-Verlag, Innsbruck 2004, S. 490–509. ISBN 3-85093-180-3.

Einzelnachweise
  1. Manfred Kiese: Pharmakologische Untersuchungen an der glatten Muskulatur der Lunge (insbesondere mit einigen ephedrinartigen Substanzen). In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Band 178, 1935, S. 342–366, doi:10.1007/BF01861351.
  2. Manfred Kiese: Wirkungen des Kohlendioxyds. In: Biochemische Zeitschrift. Band 305, 1940, S. 22–56.
  3. Bundesarchiv R 9361-IX KARTEI/20061528
  4. Ernst Klee: Das Personenlexikon zum Dritten Reich, Frankfurt am Main 2007, S. 307
  5. August Wilhelm Forst auf der Internetseite des Walther-Straub-Instituts für Pharmakologie und Toxikologie. Abgerufen am 27. August 2013.
  6. Morgenstern 2004, S. 99.
  7. Manfred Kiese, Reschad Garan, Alfons Krautwald: Zur Herzwirkung des Ephedrins und einiger verwandter Stoffe. In: Klinische Wochenschrift. Band 17, Nr. 28, 1938, S. 967–971, doi:10.1007/BF01770195.
  8. Klaus Starke: A history of Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. In: Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 1998; 358:1–109, hier S. 40. PMID 9721010. doi:10.1007/PL00005229
  9. Manfred Kiese, A. Baird Hastings: The catalytic hydration of carbon dioxide. In: Journal of Biological Chemistry. Band 132, 1940, S. 267–280 (jbc.org [PDF]).
  10. Manfred Kiese: Kinetik der Kohlensäureanhydrase. I. In: Biochemische Zeitschrift. Band 307, 1941, S. 400–413.
  11. Manfred Kiese: Die Aktivierungsenergie der Reaktion zwischen Kohlendioxid und Wasser. In: Biochemische Zeitschrift. Band 307, 1941, S. 207–214.
  12. Manfred Kiese, Hedwig Kaeske: Verbindungen des Muskelhämoglobins. In: Biochemische Zeitschrift. Band 312, 1942, S. 121–149.
  13. W. Schwerd, E. Döllefeld: Ein neues Verfahren zum Nachweis von VerdoglobinS (Sulfhämoglobin). In: Archiv für Toxikologie. Band 22, 1967, S. 400–403, doi:10.1007/BF00577594.
  14. Manfred Kiese: Darstellung und Eigenschaften von Verdoglobinen. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Band 204, 1947, S. 385–413, doi:10.1007/BF00245705.
  15. Manfred Kiese: Die Reduktion des Hämiglobins. In: Biochemische Zeitschrift. Band 316, 1944, S. 264–294.
  16. Klaus Starke: A history of Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. In: Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 1998; 358:1–109, hier S. 58. PMID 9721010. doi:10.1007/PL00005229
  17. Reinhard Mischke, Peter Eyer: Blut und blutbildende Organe. In: Hans Marquardt, Siegfried G. Schäfer, Holger Barth: Toxikologie, S. 383–405. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2013. ISBN 978-3-8047-2876-9.
  18. Die letzte der zehn Publikationen: Hartwig Dannenberg, Manfred Kiese: Kinetik der Hämiglobinbildung. X. Reduktion von Nitrosobenzol in roten Zellen. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Band 211, 1950, S. 410–420, doi:10.1007/BF00248985.
  19. Manfred Kiese: Methemoglobinemia: A Comprehensive Treatise. CRC Press 1974. ISBN 0-87819-054-6.
  20. Eyer 1983.
  21. Franz Herr, Manfred Kiese: Bestimmung von Nitrosobenzol im Blute. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Band 235, 1959, S. 351–353, doi:10.1007/BF00246016.
  22. Manfred Kiese: Oxydation von Anilin zu Nitrosobenzol im Hunde. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Band 235, 1959, S. 354–359, doi:10.1007/BF00246017.
  23. Manfred Kiese: Die Bedeutung der Oxydation von Anilin zu Nitrosobenzol für die Hämiglobinbildung nach Aufnahme von Anilin in den Organismus. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Band 235, 1959, S. 360–364, doi:10.1007/BF00246018.
  24. Jürgen Haan, Manfred Kiese, Annemarie Werner: Reduktion von Nitrosobenzol zu Anilin in roten Blutzellen. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Band 235, 1959, S. 365–372, doi:10.1007/BF00246019.
  25. Manfred Kiese, Hartmut Uehleke: Der Ort der N-Oxydation des Anilins im höheren Tier. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Band 242, 1961, S. 117–129, doi:10.1007/BF00258508.
  26. Hartmut Uehleke: Biologische Oxydation und Reduktion am Stickstoff aromatischer Amino- und Nitroderivate und ihre Folgen für den Organismus. In: Fortschritte der Arzneimittelforschung 8, 1964, S. 195–260.
  27. Manfred Kiese: The biochemical production of ferrihemoglobin-forming derivatives from aromatic amines, and mechanisms of ferrihemoglobin formation. In: Pharmacological Reviews 18, 1966, S. 1091–1161. Abgerufen am 21. August 2013.
  28. John H. Weisburger, Elizabeth K. Weisburger: N-oxidation enzymes. In: B. B. Brodie, J. R. Gillette (Hrsg.): Concepts in Biochemical Pharmacology Part 2. Handbook of Experimental Pharmacology vol. 28/2, S. 312–333. Springer-Verlag, Berlin 1971. ISBN 3-540-05389-1.
  29. J. W. Gorrod, D. Manson: The metabolism of aromatic amines. In: Xenobiotica. Band 16, 1986, S. 933–955, doi:10.3109/00498258609038975.
  30. Gorrod und Parke 1980.
  31. Manfred Kiese, Elli Rauscher, Nikolaus Weger: The role of N,N-dimethylaniline-N-oxide in the formation of hemoglobin following the absorption of N,N-dimethylaniline. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und experimentelle Pathologie. Band 254, 1966, S. 253–260, doi:10.1007/BF00536223.
  32. Manfred Kiese, Nikolaus Weger: Formation of ferrihaemoglobin with aminophenols in the human for the treatment of cyanide poisoning. In: European Journal of Pharmacology. Band 7, 1969, S. 97–105, doi:10.1016/0014-2999(69)90170-8.
  33. Doris Christel, Peter Eyer, Michael Hegemann, Manfred Kiese, Wiltrud Lörcher, Nikolaus Weger: Pharmacokinetics of cyanide in poisoning of dogs, and the effect of 4-dimethylaminophenol or thiosulfate. In: Archives of Toxicology. Band 38, 1977, S. 177–189, doi:10.1007/BF00293652.
  34. Kai Kehe, Peter Eyer: Gasförmige Verbindungen. In: Hans Marquardt, Siegfried G. Schäfer, Holger Barth: Toxikologie, S. 855–884. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2013. ISBN 978-3-8047-2876-9.
  35. Gorrod 1978 im Vorwort des Buches.
  36. Gorrod und Parke 1980.
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