Losartan

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Losartan
Andere Namen	2-Butyl-4-chlor-1-{4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl}imidazol-5-methanol (IUPAC); Losartanum (Latein);
Summenformel	C22H23ClN6O
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer (Listennummer)	601-329-8
ECHA-InfoCard	100.110.555
PubChem	3961
ChemSpider	3824
DrugBank	DB00678
Wikidata	Q410074
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C09CA01
Wirkstoffklasse	Antihypertensiva
Wirkmechanismus	AT1-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	422,91 g·mol−1
Aggregatzustand	Feststoff
Schmelzpunkt	183,5–184,5 °C[1]
pKS-Wert	5–6[1]
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Kaliumsalz	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze[2]
Toxikologische Daten	1000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[3]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Losartan ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der AT₁-Antagonisten (syn.: Sartane) und wird unter anderem zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Behandlung der essenziellen Hypertonie, Arterielle Hypertonie
Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter Hypertrophie der linken Herzkammer.
Diabetische Nephropathie mit Hypertonie bei Typ 2 Diabetes mellitus und einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung.
Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz – im Allgemeinen in Komedikation mit einem Diuretikum und Digitalis – (bei Patienten ≥ 60 Jahren), wenn die Behandlung mit einem ACE-Hemmer wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Kontraindikation als nicht geeignet erachtet wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt sind, sollten nicht auf Losartan umgestellt werden. Die Patienten sollen eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≤ 40 % aufweisen sowie unter Herzinsuffizienztherapie klinisch stabil sein.[4]

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt mit Losartan keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen. Präklinische Studien mit Tierversuchen zeigten jedoch fetale und neonatale Schäden mit Todesfällen, die auf die Wirkungen des Arzneistoffs im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zurückgeführt werden. Arzneistoffe, die direkt auf das RAAS wirken, können Schäden in der fetalen Entwicklung verursachen, wenn sie im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden. Die fetale Nierenperfusion beginnt beim Menschen, welche von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, im zweiten Trimenon. Demnach erhöht sich das Risiko bei einer Therapie mit losartanhaltigen Arzneimitteln im zweiten und dritten Trimenon, weswegen es in diesem Zeitraum nicht angewendet werden darf.[5]

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Losartan in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurden bedeutsame Spiegel von Losartan und seinem aktiven Metaboliten in der Milch gefunden. Die Anwendung in der Stillzeit wird nicht empfohlen.[5]

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke)

Da der Qo-Wert von Losartan hoch ist (Qo= 0,95), ist keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig. Bei vielen Arzneimitteln mit hohem Qo-Wert entstehen renal eliminierte Metaboliten, deren Aktivität nicht immer bekannt ist. Entsprechend ist bei schweren Einschränkungen der Nierenfunktion grundsätzlich Vorsicht geboten.[6]

Pharmakologisch-toxikologische Eigenschaften

Der Arzneistoff Losartan (Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp-1-Antagonist, AT₁-Rezeptorantagonist, Angiotensin-Rezeptorblocker, Sartan) hat eine hohe Affinität zum Subtyp 1 des Angiotensin-II-Rezeptors und blockiert die Kontraktilität von glatten Muskelzellen, vermindert die Blutdrucksteigerung infolge von exogen zugeführtem Angiotensin II und senkt den Blutdruck bei angiotensin-II-abhängiger Hypertension durch kompetitive Blockade der Rezeptoren. Losartan unterliegt nach der peroralen Verabreichung einer Verstoffwechselung zu seinem carboxylierten aktiven Metaboliten E 3174, wobei Losartan keineswegs nur als Prodrug agiert, sondern selbst auch eine hohe Aktivität aufweist. Im Gegensatz zu Losartan zeigt sein Metabolit E 3174 eine nicht kompetitive Form der Rezeptorhemmung, die zudem noch wesentlich länger in ihrer Wirkung anhält und somit zu einer effektiven Verstärkung der Angiotensin-II-Hemmung führt. Durch die lange Halbwertszeit ist daher die einmalige tägliche Verabreichung von Losartan ausreichend, um eine effektive Blutdrucksenkung über 24 Stunden zu erzielen.

Die LD₅₀ beträgt bei der Ratte 1000 mg·kg⁻¹ nach peroraler Verabreichung. Es existieren nur beschränkte Angaben zur Überdosierung beim Menschen. Das wahrscheinlichste Anzeichen von Überdosierung müssten Hypotonie (Blutdruckabfall) und Tachykardie (schneller Puls) sein. Infolge parasympathischer, (vagaler Stimulation) kann eine Bradykardie auftreten. Bei symptomatischem Blutdruckabfall sollen die Vitalfunktionen engmaschig kontrolliert werden, und es müsste eine kreislaufstützende Therapie erfolgen. Losartan und sein aktiver Metabolit können nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.[3]

Sonstiges

Chemische Informationen

Bei allen galenischen Arzneiformen wird das Monokaliumsalz mit der Summenformel C₂₂H₂₂ClKN₆O, molaren Masse 461,00 g·mol⁻¹, und der CAS-Nummer 124750-99-8 verwendet.

Entwicklung und Vermarktung

Losartan wurde 1986 von der Firma DuPont entwickelt und 1995 von der Pharmafirma MSD Sharp & Dohme als erster AT₁-Antagonist in den Markt eingeführt.[7] Losartan wurde 1997 mit dem Galenus-von-Pergamon-Preis ausgezeichnet, einen Wissenschaftspreis für pharmazeutische Forschung in Deutschland. Seit Anfang 2010 sind Generika von Losartan erhältlich. Losartan kann über eine Vielzahl von Synthesewegen erzeugt werden.[8][9]

Verunreinigung mit Nitrosaminen

Wie der strukturverwandte Wirkstoff Valsartan ist auch Losartan vom Auftreten von Nitrosaminverunreinigungen betroffen. Ab Dezember 2018 kam es deswegen zu Rückrufen von losartanhaltigen Arzneimitteln.

Handelsnamen

Monopräparate

Cosaar (A, CH), Lanosar (A), Lorzaar (D), Losindia (A), Malokartan (A), Renosaar (A), Tamasol (A), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Kombinationspräparate

Cosaar plus (A, CH), Fortzaar (D, A), Lanosar comp. (A), Lorzaar plus (D), Losathia (A), Losadinol (A), Losivik (A), Vilbitan (A), zahlreiche Generika (D, A)

Weblinks

Wikibooks: Pharmakologie und Toxikologie: Herz-Kreislauf – Lern- und Lehrmaterialien

Literatur

W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Urban & Fischer, München 2005, ISBN 3-437-42521-8.
Inga Voges: Studie zur Bestimmung von Angiotensin-II-Rezeptor-mRNA-Level auf der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse unter dem Einfluss von antihypertensiv wirkenden Medikamenten. 2005 (d-nb.info – Inauguraldissertation; Universität zu Lübeck; Medizinischen Fakultät).
L. X. Wang, M. Ideishi, E. Yahiro, H. Urata, K. Arakawa, K. Saku: Mechanism of the cardioprotective effect of inhibition of the renin-angiotensin system on ischemia/reperfusion-induced myocardial injury. In: Hypertension research: official journal of the Japanese Society of Hypertension. Band 24, Nr. 2, 2001, S. 179–187, PMID 11325078.
Y. H. Liu, X. P. Yang, V. G. Sharov, O. Nass, H. N. Sabbah, E. Peterson, O. A. Carretero: Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists in rats with heart failure. Role of kinins and angiotensin II type 2 receptors. In: Journal of Clinical Investigation. Band 99, Nr. 8, 15. März 1997, S. 1926–1935, doi:10.1172/JCI119360.

Einzelnachweise

Eintrag zu Losartan. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. Mai 2014.
Datenblatt Losartan potassium, analytical standard bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 14. Mai 2017 (PDF).
Eintrag zu Losartan in der DrugBank der University of Alberta
Richard B. Devereux, Björn Dahlöf, Eva Gerdts, Kurt Boman, Markku S. Nieminen, Vasilios Papademetriou, Jens Rokkedal, Katherine E. Harris, Jonathan M. Edelman, Kristian Wachtell: Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol. The Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. In: Circulation. Band 110, Nr. 11, 14. September 2004, S. 1456–1462, doi:10.1161/01.CIR.0000141573.44737.5A, PMID 15326072.
MSD Sharp & Dohme: Fachinformation Lorzaar. Stand Januar 2019.
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz (Memento vom 27. September 2007 im Internet Archive) bei Dosing
Gaurab Bhardwaj: How the Anti-Hypertensive Losartan was Discovered. (Memento vom 22. Dezember 2014 im Internet Archive) (PDF; 101 kB) 2006.
Patent US5138069A: Angiotensin II receptor blocking imidazoles. Angemeldet am 6. Dezember 1988, veröffentlicht am 11. August 1992, Anmelder: Du Pont, Erfinder: David J. Carini et al.
Patent DE60304175T2: Verfahren zur Herstellung von Losartan und Losartan-Kaliumsalz. Angemeldet am 29. April 2003, veröffentlicht am 15. März 2007, Anmelder: Teva Pharma, Erfinder: Ben-Zion Dolitzky et al.

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[RÖMPP_Online-1] Eintrag zu Losartan. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. Mai 2014.

[Sigma-2] Datenblatt Losartan potassium, analytical standard bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 14. Mai 2017 (PDF).

[DrugBank-3] Eintrag zu Losartan in der DrugBank der University of Alberta

[4] Richard B. Devereux, Björn Dahlöf, Eva Gerdts, Kurt Boman, Markku S. Nieminen, Vasilios Papademetriou, Jens Rokkedal, Katherine E. Harris, Jonathan M. Edelman, Kristian Wachtell: Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol. The Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. In: Circulation. Band 110, Nr. 11, 14. September 2004, S. 1456–1462, doi:10.1161/01.CIR.0000141573.44737.5A, PMID 15326072.

[FI-Lorzaar-5] MSD Sharp & Dohme: Fachinformation Lorzaar. Stand Januar 2019.

[6] Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz (Memento vom 27. September 2007 im Internet Archive) bei Dosing

[7] Gaurab Bhardwaj: How the Anti-Hypertensive Losartan was Discovered. (Memento vom 22. Dezember 2014 im Internet Archive) (PDF; 101 kB) 2006.

[8] Patent US5138069A: Angiotensin II receptor blocking imidazoles. Angemeldet am 6. Dezember 1988, veröffentlicht am 11. August 1992, Anmelder: Du Pont, Erfinder: David J. Carini et al.

[9] Patent DE60304175T2: Verfahren zur Herstellung von Losartan und Losartan-Kaliumsalz. Angemeldet am 29. April 2003, veröffentlicht am 15. März 2007, Anmelder: Teva Pharma, Erfinder: Ben-Zion Dolitzky et al.