Leishmanien

Die Strategie des „Trojanischen Pferdes“ als Pathogenitätsfaktor von intrazellulären Mikroorganismen ist es, durch Makrophagen-Clearance von neutrophilen Granulozyten, die durch Apoptose ein „keine Gefahr“-Signal auf ihrer Oberfläche tragen, die Immunabwehr und deren Gedächtnisfunktion geschickt zu umgehen.

Die von der Sandmücke übertragenen Parasiten der Art Leishmania major korrumpieren die Wirkung der ersten Abwehrreaktionen ihres Wirtsorganismus zu ihrem eigenen Nutzen und kehren sie von Fressen/Entzündung/Töten nach Fressen/keine Entzündung/kein Töten um. Sie machen sich die phagozytosefreudigen polymorphonukleären neutrophilen Granulozyten (PMN) entscheidend zu Nutzen für ein trickreiches Versteckspiel, in dem sie unerkannt vom Immunsystem die langlebigen Makrophagen befallen, um sich dort zu vermehren.

Bei einer Infektion mit Mikroorganismen im Gewebe treten PMN aus der Blutbahn aus und wandern, angelockt von Chemokinen, in das betroffene Gebiet (Haut nach Insektenstich) ein. Dort beginnen sie unverzüglich mit ihrer Arbeit als „erste Immunabwehrfront“ und phagozytieren die Eindringlinge aufgrund ihrer fremden, aktivierenden Oberflächenstrukturen. Dabei entsteht ein lokaler Entzündungsprozess. Aktivierte PMN sezernieren nun Chemokine, vor allem IL-8, die weitere Granulozyten anlocken und zur Phagozytose anregen. Zusätzlich fördern bei einer Leishmanieninfektion bereits phagozytierte Leishmanien die Bildung von IL-8 durch PMN. Im Sinne der Parasiten klingt dies zuerst unlogisch. Dieser Mechanismus findet sich jedoch auch bei anderen obligat und fakultativ intrazellulären Mikroorganismen. Für solche Erreger gibt es mehrere Wege, innerhalb einer Zelle zu überleben. Überraschenderweise verursacht die Koinjektion von apoptotischen und lebenden Erregern einen weitaus fulminanteren Krankheitsverlauf als die alleinige Injektion mit lebenden Parasiten. Das normalerweise auf der Oberfläche von apoptotischen Zellen gefundene antiinflammatorische Signal Phosphatidylserin schaltet, bei Leishmania major vorkommend, den oxidativen Burst der Granulozyten aus, weshalb kein Töten und kein Abbau der lebenden Erreger erfolgt. Eine Vermehrung in den Granulozyten findet nicht statt, jedoch können die Erreger so unerkannt und daher unbekämpft im primär infizierten Gewebe persistieren. Weiterhin sind die promastigoten Formen der Leishmanien fähig, ein bestimmtes Chemokin zu produzieren, den Leishmania chemotactic factor (LCF), der die Chemotaxis für PMN steigert, nicht aber für andere Leukozyten (NK-Zellen, Monozyten). Dazu wird die Bildung des interferoninduzierbaren Chemokins CXCL 10 in den infizierten PMN gestoppt, was die Aktivierung von NK- und Th1-Zellen zusätzlich verhindert. Während der Phagozytose bleiben die Parasiten am Leben, da ihre primären Wirtszellen (PMN) durch die Ausprägung von apoptotic cell associated molecular patterns (ACAMP) „kein Erreger“ signalisieren.

Die natürliche Lebensdauer von Granulozyten ist relativ kurz und beträgt durchschnittlich 6 bis 10 Stunden im peripheren Blut, wonach sie sich einer spontanen Apoptose unterziehen. Bei infizierten PMN mit der Gattung Leishmania major konnte beobachtet werden, dass die Zeitdauer bis zur Apoptose durch eine Hemmung der Caspase-3-Aktivierung um etwa 2 bis 3 Tage verlängert wird. Das begünstigt den Infektionsverlauf, da die eigentlichen Wirtszellen der Leishmanien, die Makrophagen, in welchen auch die Vermehrung und Entwicklung stattfindet, erst 2 bis 3 Tage nach den PMN in das Entzündungsgewebe einwandern. Die Parasiten veranlassen zudem die Granulozyten dazu, die Chemokine MIP-1α / CCL3 und MIP-1β / CCL4 (macrophage inflammatory protein) auszuschütten, um damit die Makrophagen anzulocken.

Um die Integrität des umliegenden Gewebes vor den Zellgiften und proteolytischen Enzymen aus den Granulozyten zu schützen, werden die apoptotischen PMN von Makrophagen abgeräumt. Das „iss mich“-Signal wird hier von Phosphatidylserin dargestellt, welches sich im Prozess der Apoptose auf die Außenseite der Zytoplasmamembran umlagert. Durch die verzögerte Apoptose werden die in den PMN persistierenden Leishmanien letztendlich über ein völlig physiologisches Abräumgeschehen von den Makrophagen aufgenommen. Der Weg über diese „leise Phagozytose“ hat folgende Vorteile für die Infektion:

• Die Aufnahme von apoptotischem Material dämpft die Makrophagenaktivität, wodurch auch keine Abwehrmechanismen gegen den intrazellulären Parasiten aktiviert werden und die Erreger überleben.
• Intrazellulär in PMN liegende Erreger haben keinen direkten Kontakt zu den Makrophagen-Oberflächenrezeptoren, da diese den Parasiten innerhalb der apoptotischen Zelle nicht wahrnehmen. Somit erfolgt keine Aktivierung der Fresszelle und des Immunsystems.

• Thomas Berg, Norbert Suttorp (Hrsg.): Infektionskrankheiten. [verstehen, erkennen, behandeln] ; 93 Tabellen. Thieme, Stuttgart 2004, ISBN 3-13-131691-8.
• Helmut Hahn, Hahn-Falke-Kaufmann-Ullmann, Paul Klein, Konstanze Vogt: Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie. 5., vollständig aktualisierte Auflage, Springer, Berlin/ Heidelberg 2005, ISBN 3-540-21971-4.

• Ger van Zandbergen u. a.: „Leishmania“ disease development depends on the presence of apoptotic promastigotes in the virulent inoculum. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. (PNAS) Band 103, Nr. 37, September 2006, ISSN 0027-8424, S. 13837–13842, doi:10.1073/pnas.0600843103.
• T. Laskay, G. van Zandbergen, W. Solbach: Neutrophil granulocytes – Trojan horses for „Leishmania major“ and other intracellular microbes? In: Trends in microbiology. Band 11, Nr. 5, Mai 2003, ISSN 0966-842X, S. 210–214.