Cumarin

Nummerierung der Ringatome des Cumarins

Cumarin ist eine zweikernige, heterocyclische, organische Verbindung, in der ein 2-Pyronring mit einem Benzolring anelliert ist. Cumarin gehört somit in die Gruppe der Benzopyrone. Cumarin ist der intramolekulare Ester, d. h. das Lacton der Cumarinsäure (2-Hydroxy-cis-zimtsäure).

Isocumarin ist ein Stellungisomer des Cumarins, bei dem die Carbonylgruppe und das Sauerstoffatom vertauscht sind.[5]

Der Geruch von Cumarin wird als angenehm, an Vanille erinnernd duftend bzw. bittersüß, heuartig beschrieben.[6] Cumarin ist für den typischen Geruch verantwortlich, der z. B. beim Trocknen von Waldmeister, Gelbem Steinklee oder Gräsern entsteht.[7]

Der Geschmack von Cumarin wird als bitter-aromatisch bzw. brennend und in Verdünnung als bitterlich, nussartig beschrieben.[6]

Cumarin kommt natürlich u. a. in Süßgräsern, wie dem Gewöhnlichen Ruchgras (Anthoxanthum odoratum) und dem Duftenden Mariengras (Hierochloe odorata), in Schmetterlingsblütlern wie dem Gelben Steinklee (Melilotus officinalis), im Waldmeister (Galium odoratum) und in der Steinweichsel (Prunus mahaleb) vor. Weitere Beispiele für das Vorkommen von Cumarin sind Datteln, die Tonkabohne (Dipteryx odorata) und die Zimt-Sorten Cassiazimt (Cinnamomum cassia), indonesischer Zimt (Cinnamomum burmannii) und vietnamesischer Zimt (Cinnamomum loureiroi).[8]

In der intakten Pflanze kommt das Cumarin meist nicht in freier Form vor, sondern ist in der Form der Cumarin-Vorstufen o-Cumarsäure bzw. Cumarinsäure glycosidisch gebunden. Erst bei Verletzung der Pflanze beziehungsweise beim Welken (Zerstörung von Pflanzenzellen) kommen das Glycosid und die zugehörige Glycosidase zusammen und durch hydrolytische Abspaltung des Zuckers wird das Aglykon in Form der Cumarin-Vorstufe frei, welche dann unter Bildung des Cumarins weiterreagiert.[7]

• 
  Gewöhnliches Ruchgras
• 
  Gelber Steinklee
• 
  Waldmeister kurz vor der Blüte
• 
  Tonkabohne als Gewürz

Cumarin wurde erstmals im Jahre 1813 von A. Vogel aus München, der es zunächst für Benzoesäure hielt, und vom Franzosen Jean-Baptiste-Gaston Guibourt 1820, der es als eigenständige Substanz erkannte, aus Tonkabohnen isoliert. 1846 ermittelte H. Bleibtreu die richtige Zusammensetzung und die narkotische Wirkung. 1868 gelang die erste synthetische Herstellung durch William Henry Perkin, worauf es 1876 erstmals vermarktet wurde. Ein Durchbruch auf dem Parfümmarkt und der Verwendung künstlicher Duftstoffe war das 1881 herausgekommene Parfüm Fougère Royale (deutsch: königlicher Farn) von House of Houbigant, das auf Cumarin basierte und sehr erfolgreich war.[9] Seit 1954 ist Cumarin als Aromastoff in den USA verboten, da in Tierexperimenten toxische Wirkungen festgestellt wurden.[10]

Cumarin ist ein Phenylpropanoid und wird in Pflanzen ausgehend von Zimtsäure gebildet. Die Bildung des Cumarins aus Zimtsäure beinhaltet die ortho-Hydroxylierung der Zimtsäure, die Isomerisierung der CC-Doppelbindung und den Ringschluss durch intramolekulare Veresterung. Die Cumarinbildung in Pflanzen ist noch nicht vollständig aufgeklärt worden[11] aber es ist bekannt, dass Pflanzen die Zwischenprodukte o-Cumarsäure bzw. Cumarinsäure in glycosidisch gebundener Form enthalten[7] (vgl. auch den Abschnitt zum Vorkommen).

Cumarin ist aus chemisch-struktureller Sicht die Stammverbindung zahlreicher Naturstoffe, da diese wie z. B. Umbelliferon (7-Hydroxycumarin) Derivate des Cumarins sind oder wie z. B. die Furocumarine das Cumarin-Grundgerüst als Teil ihres Ringsystems enthalten (vgl. auch den Abschnitt Derivate). Diese strukturellen Abkömmlinge des Cumarins, welche als Cumarine bezeichnet werden, werden biosynthetisch aber nicht ausgehend von Cumarin, sondern ausgehend von p-Cumarsäure, d. h. nach para-Hydroxylierung der Zimtsäure, gebildet.[11]

Synthetisch wird Cumarin nach Perkin (Perkinsche Synthese) aus Salicylaldehyd und Essigsäureanhydrid hergestellt:[2]

Cumarinsynthese

Ein alternatives Herstellungsverfahren ist der Raschig-Prozess aus o-Kresol.[2]

Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Cumarin gelingt nach angemessener Probenvorbereitung durch Kopplung der HPLC bzw. Gaschromatographie mit der Massenspektrometrie.[12][13][14]

Die Kinetik ist stark artspezifisch. Der Hauptstoffwechselweg beim Menschen ist die Hydroxylierung an Position 7 zum ungiftigen Umbelliferon, katalysiert durch das Enzym CYP2A6. Bei Ratten dominiert hingegen der Stoffwechsel via 3,4-Epoxidierung.[24][25][26] In wässriger, glutathionfreier Umgebung lagert sich das Epoxid (unter Ringöffnung und Decarboxylierung) rasch zum lebergiftigen o-Hydroxyphenylacetaldehyd (o-HPA) um.[27] Dessen Oxidation zur o-Hydroxyphenylessigsäure stellt einen Entgiftungsschritt dar. Die beiden letzten Metaboliten sind in geringen Mengen auch im Menschen nachweisbar.[24]

In größeren Mengen aufgenommen verursacht Cumarin heftige Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindel und Schlafsucht. Noch höhere Dosen können zu zentraler Lähmung, Atemstillstand und Koma führen. Daneben werden im Tierversuch Leber- und Nierenschädigungen beobachtet. Für Menschen besteht allerdings durch cumarinhaltige Nahrungsmittel und Kosmetika nur in Ausnahmefällen ein hepatotoxisches Risiko.[28] Die letale Dosis (LD₅₀) liegt peroral bei der Ratte bei 293 mg/kg und beim Meerschweinchen bei 202 mg/kg Körpergewicht. Aus Tierversuchen leitet sich der Verdacht ab, dass Cumarin in sehr hohen Mengen krebserregend sei. Mehrere Studien an menschlichen Zelllinien deuten hingegen nicht auf derartige Wirkungen im menschlichen Organismus hin.[29][30][31]

Als TDI (tolerable daily intake, tolerierte Tagesdosis) geht aus Studien des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) von Anfang 2006 eine Menge von 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag hervor. Diesen TDI-Wert hat das BfR auf Basis neuer Daten zur Aufnahme und Bioverfügbarkeit von Cumarin im September 2012 bestätigt. Gleichzeitig weist das BfR darauf hin, dass Überschreitungen des TDI-Wertes nur möglich sind, wenn große Mengen an Zimtgewürzen verzehrt werden. In der Vorweihnachtszeit ist das möglich, wenn Cassiazimt zum Backen benutzt wird.[32] Bei Kleinkindern mit einem Körpergewicht von 15 kg wäre laut BfR der TDI-Wert bei einem Verzehr von 6 Zimtsternen oder 100 g Lebkuchen ausgeschöpft.[33] Handelsübliches Zimtgebäck verschiedener Hersteller enthielt bei einer Untersuchung 2006 22–77 mg/kg Cumarin. Auch Zimtkapseln für Diabetiker sind in dieser Hinsicht problematisch.[34]

Für die bekannte Maibowle aus Waldmeister sollen höchstens 3 g Kraut je Liter Bowle verwendet werden. In dieser geringen Menge ist das enthaltene Cumarin für erwachsene Menschen nicht gesundheitsschädlich.

Während Cumarin selbst keine gerinnungshemmenden Eigenschaften besitzt, kann es bei einer unsachgemäßen Silo-Lagerung von Grasschnitt zu einem Pilzbefall cumarinhaltiger Gräser kommen, wodurch Cumarin-Derivate (Bis-Hydroxycumarine) gebildet werden, die diese Wirkung zeigen. Solches kontaminiertes Futter kann zum Tod der damit gefütterten Tiere führen, da Bis-Hydroxycumarine – als Antagonisten des Vitamin K – die Synthese der in der Leber gebildeten Blutgerinnungsfaktoren (II, VII, IX, X) durch Enzymhemmung beeinträchtigen. In der Trocknung, der Gewinnung von Heu, hingegen wandeln sich die Cumarin-Glycoside in reines Cumarin um und sind unbedenklich. So dienen Heublumen, die Feinanteile des Heus, als traditionelles Heilmittel.[35]

Cumarin, etwa in Form von Duftendem Mariengras, wirkt moskitoabweisend.[36] Bei Steinklee, einigen Gräsern und Waldmeister gelten aus der Vakuole freigesetzte Cumarine als Fraßschutz.

Wiktionary: Cumarin – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

• Herstellung von Maibowle und chemischer Hintergrund. chemieunterricht.de
• Fragen und Antworten zu Cumarin in Zimt und anderen Lebensmitteln. Bundesinstitut für Risikobewertung, 09/2012.
• Neue Erkenntnisse zu Cumarin im Zimt (PDF; 86 kB) Bundesinstitut für Risikobewertung, 27. September 2012.

1. Eintrag zu COUMARIN in der CosIng-Datenbank der EU-Kommission, abgerufen am 16. Februar 2020.
2. Eintrag zu Cumarin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 25. Dezember 2014.
3. Eintrag zu Cumarin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 8. Januar 2021. (JavaScript erforderlich)
4. Datenblatt Cumarin bei Merck, abgerufen am 23. März 2011.
5. Eintrag zu Isocumarine. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 4. Februar 2018.
6. Compound Summary Coumarin In: PubChem
7. Peter Nuhn: Naturstoffchemie. 3. Auflage. S. Hirzel, Stuttgart/Leipzig 1997, ISBN 3-7776-0613-8, S. 595–597.
8. Yan-Hong Wang, Bharathi Avula u. a.: Cassia Cinnamon as a Source of Coumarin in Cinnamon-Flavored Food and Food Supplements in the United States. In: J. Agric. Food Chem. 61(18), 2013, S. 4470–4476, doi:10.1021/jf4005862.
9. D. Lowe, Das Chemiebuch, Librero 2017, S. 176
10. Verbraucher, die viel Zimt verzehren, sind derzeit zu hoch mit Cumarin belastet. (PDF; 136 kB) Bundesinstitut für Risikobewertung, Stellungnahme, 16. Juni 2006.
11. Bourgaud, F., Hehn, A., Larbat, R., Doerper, S., Gontier, E., Kellner, S., Matern, U.: Biosynthesis of coumarins in plants: a major pathway still to be unravelled for cytochrome P450 enzymes, Phytochemistry Reviews, 2006, 5, S. 293–308
12. Z. Ren, B. Nie, T. Liu et al.: Simultaneous Determination of Coumarin and Its Derivatives in Tobacco Products by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. In: Molecules, 21(11), 2016, pii: E1511, PMID 27834935.
13. G. Zhao, C. Peng, W. Du, S. Wang: Pharmacokinetic study of eight coumarins of Radix Angelicae Dahuricae in rats by gas chromatography-mass spectrometry. In: Fitoterapia, 89, 2013, 250–6, PMID 23774663.
14. B. Li, X. Zhang, J. Wang et al.: Simultaneous characterisation of fifty coumarins from the roots of Angelica dahurica by off-line two-dimensional high-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionisation tandem mass spectrometry. In: Phytochem Anal., 25(3), 2014, 229–40, PMID 24481589.
15. Juliane Daphi-Weber, Heike Raddatz, Rainer Müller: Untersuchung von Riechstoffen – Kontrollierte Düfte, S. 94–95, in Band V der Reihe HighChem hautnah – Aktuelles aus der Lebensmittelchemie (Herausgegeben von der Gesellschaft Deutscher Chemiker) 2010, ISBN 978-3-936028-64-5.
16. Opinion of the Scientific Panel on food additives, flavourings, processing aids and materials in contact with food (AFC) related to Coumarin. Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA); efsa.europa.eu (PDF)
17. Art. 6 Abs. 1 der Verordnung (EG) Nr. 1334/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 2008 über Aromen und bestimmte Lebensmittelzutaten mit Aromaeigenschaften zur Verwendung in und auf Lebensmitteln in der konsolidierten Fassung vom 21. Mai 2019 mit Anhang III, Teil A. Ein Verstoß, also auch das fahrlässige Zusetzen stellt in Deutschland nach § 58 Abs. 2a Ziff. 1 LFGB eine Straftat dar.
18. Art. 6 Abs. 2 mit Anhang III Teil B Verordnung (EG) Nr. 1334/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 2008 (Aromenverordnung).
19. Verordnung über Tabakerzeugnisse und verwandte Erzeugnisse (Tabakerzeugnisverordnung – TabakerzV)
20. Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 30. November 2009 über kosmetische Mittel
21. Takaaki Yasuda, Mai Fukui, Takahiro Nakazawa, Ayumi Hoshikawa, Keisuke Ohsawa: Metabolic Fate of Fraxin Administered Orally to Rats. In: J. Nat. Prod. 2006, 69(5), S. 755–757 (doi:10.1021/np0580412).
22. Hagen, V., Dekowski, B., Kotzur, N., Lechler, R., Wiesner, B., Briand, B., Beyermann, M.: {7‐[Bis (carboxymethyl) amino] coumarin‐4‐yl} methoxycarbonyl Derivatives for Photorelease of Carboxylic Acids, Alcohols/Phenols, Thioalcohols/Thiophenols, and Amines, Chemistry–A European Journal, 2008, 14(5), S. 1621–1627
23. Dolf De Rovira, Sr.: Dictionary of Flavors. Third Edition, Wiley, 2017, ISBN 978-1-118-85641-3, S. 80.
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28. Rudolf Hänsel, Otto Sticher: Pharmakognosie – Phytopharmazie, Springer, Heidelberg 2009, ISBN 978-3-642-00962-4, S. 1081.eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
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33. Cassia-Zimt mit hohen Cumaringehalten nur maßvoll verzehren. Bundesinstitut für Risikobewertung.
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35. Foin Coupé (Heugeruch). In: Fred Winter: Riechstoffe und Parfumierungstechnik: Genesis, Charakteristik und Chemie der Riechstoffe unter Besonderer Berücksichtigung Ihrer Praktischen Verwendung zur Herstellung Komplexer Riechstoff-Gemische. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-7091-5731-2, S. 319 ff. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
36. Sweet-smelling secrets of mosquito-repellent grass. In: BBC News, 19. August 2015.