Irreversible Elektroporation

Bei der irreversiblen Elektroporation (engl. Irreversible Electroporation, IRE oder NTIRE für Non-Thermal Irreversible Electroporation) handelt es sich um ein 2006 von der Food and Drug Administration zugelassenes, minimalinvasives, nicht-thermisches Gewebeablationsverfahren.

Erläuterung des Verfahrens

Mittels kurz-gepulster, starker elektrischer Felder kommt es zu nanometer-großen Poren in den Phospho-Dilipidschichten, welche die Zellmembran bilden. Zwei Formen der Zellschädigung können dadurch auftreten:

1) Reversible Elektroporation (RE): Bis zu einem gewissen Beschädigungsgrad durch Nano-Poren können Zellen überleben. Man spricht dann von reversibler Elektroporation (RE). Mögliche medizinische Anwendung von RE ist z. B. Applikation von lokal wirkenden zytotoxischen Medikamenten (wie Bleomycin). Siehe Elektrochemotherapie.

2) Irreversible Elektroporation (IRE): Ab einer gewissen Schädigung der Zellmembran durch Nano-Poren sind sowohl gesunde als auch krankhaft veränderte Zellen nicht mehr lebensfähig und sterben durch Apoptose. Zum Vergleich: Alle anderen minimalinvasiven Ablationsverfahren rufen (meist auf thermischen Weg) einen nekrotischen Zelltod hervor.

Besondere Bedeutung wird der IRE in Bezug auf die kurative Behandlung kompliziert lokalisierter Tumoren zugemessen. Obwohl die IRE ein vergleichsweise neues Verfahren ist und randomisierte Multi-Center-Studien, sowie Langzeiterfahrungen fehlen, erlaubt das Verfahren durch seine intrinsische Gewebeselektivität in einigen Bereichen die Behandlung zuvor inoperabler Tumoren, sowie einen besseren Funktionserhalt des jeweiligen Organs, kürzere Heilungszeiten und weniger Schmerzen. Bisher erforschte Einsatzgebiete umfassen die Prostata[1], Nieren[2] und Leber.[3]

Die kurzen, starken elektrischen Felder werden dabei durch lange, präzise platzierte Nadeln und mit vom Computer gesteuerten Potentialdifferenzen zwischen diesen Nadeln erzeugt.

Das Verfahren hat unter dem Namen NanoKnife durch die Firma AngioDynamics seit 2006 eine 510(k)-FDA-Zulassung zur Ablation von Weichgewebe.

Physikalische Grundlagen

Die mikroskopische Funktionsweise der IRE-Ablation ist nicht abschließend geklärt. Es kommt zu Defekten in der Zellmembran durch Änderung des Transmembran-potentials. Der Erhöhung der Zellmembran-Permeabilität folgt der Verlust der Homeostase und endet mit der Apoptose der Zelle.[4]

Eine molekulare elektrodynamische Simulation von Tarek[5] zeigt bildlich die Porenformation in zwei Schritten:

1) Beim Anlegen des elektrischen Feldes reihen sich Wassermoleküle aneinander und penetrieren das hydrophobische Zentrum der Phosphodilipidmembran.

2) Diese Wasserkanäle nehmen im Durchmesser und an Länge zu und erweitern sich zu Wasser gefüllten Poren, welche sich durch die Lipid-Köpfe stabilisieren.

In einem Artikel von E. W. Lee 2011 wird der Mechanismus näher diskutiert und mittels Aufnahmen vom Rasterelektronenmikroskop die Poren in den Zellwänden gezeigt und quantifiziert.[6]

Eigenschaften

1) Gewebeselektivität – Erhaltung vitaler Strukturen auch im Behandlungsfeld:
Durch Ablation der Zellen mittels IRE sterben die Zellen einen apoptotischen Zelltod. Strukturen die hauptsächlich aus Proteinen wie Bindegewebe oder Epithelgewebe oder allgemein perizellulären Matrixproteinen bestehen, werden nicht durch die IRE beeinträchtigt. Dadurch bleiben kritische Strukturen, wie beispielsweise Arterien, Venen, Gallengänge oder die Harnröhre, erhalten.[7] Durch die elektrisch isolierende Myelinschicht um Nerven sind auch Nerven bis zu einem gewissen Grad vor IRE geschützt. Inwieweit durch IRE geschädigte Nerven regenerieren können, ist nicht abschließend erforscht.[8]

2) Scharfe IRE Ränder – Planbarkeit:
Bei der IRE tritt keine oder nur eine sehr schmale Übergangszone zwischen den sich wieder erholenden und den durch Apoptose absterbenden Zellen. Diese Zone ist etwa ein bis zwei Zellreihen breit. Weite Übergangsbereiche, wie sie bei allen thermischen oder strahlenbasierten Methoden auftreten, gibt es nicht. Auch müssen keine Heat-Sink-Effekte berücksichtigt werden (größere Blutgefäße leiten die eingebrachte Wärme schnell ab, so dass keine ausreichende Zellschädigung stattfindet). Dadurch und durch das Multi-Elektroden-Konzept lassen sich in der Regel auch geometrisch komplexe Areale präzise planen.[9]

3) Keine thermischen Schäden – keine Nekrosen:
Durch die im Verhältnis zu den Pulslängen langen Pausen zwischen Pulsen tritt keine Joulesche Erhitzung des Gewebes auf. Durch das Design kommt es zu keinen thermisch bedingten nekrotischen Zellschäden (oder nur sehr lokal an den Nadelspitzen). Entsprechend bleiben die Nekrose-typischen Kurz- und Langzeiteffekte aus.[10][11]

4) Kurze Behandlungszeit:
Eine IRE Behandlung dauert in der Regel etwa fünf Minuten. Die Platzierung der IRE-Nadeln kann aber durchaus zeitaufwendig sein.[9]

5) Darstellbarkeit des Behandlungsfeldes:
Das Behandlungsvolumen kann sowohl während, kurz nach und länger nach einer Behandlung mittels Ultraschall, MRT oder CT dargestellt werden.[9]

Aktuelle technische Probleme und Einschränkungen der IRE sind:

1) Starke Muskelkontraktionen durch direkte Reizung der motorischen Endplatte.[12]

2) Planung und Durchführung bei inhomogenen Geweben (wie z. B. Lunge) durch Sprünge der relativen Permittivität im Behandlungsfeld.

3) Die Anwendung im Herzen oder im Gehirn ist durch die Sensitivität dieser Organe für elektrische Ströme vermutlich nur sehr eingeschränkt möglich und sinnvoll.

Durchführung

Eine Anzahl von Sonden in Form von langen Nadeln werden um das Zielvolumen herum platziert. Der Penetrationsort für die Sonden wird dabei anhand anatomischer Gesichtspunkte ausgewählt. Die Bildgebung zur korrekten Platzierung ist essenziell und kann mittels Sonographie, Magnetresonanztomographie oder Computertomographie erfolgen. Die Sonden werden an den IRE-Generator angeschlossen, welcher sequenziell jeweils zwischen zwei Nadeln Potentialdifferenzen aufbaut. Die Geometrie des IRE-Feldes wird in Echtzeit berechnet und kann vom Bediener beeinflusst werden. Je nach Behandlungsfeldgröße und Sondenanzahl dauert die Ablation zwischen einer und zehn Minuten. In der Regel sind Muskelrelaxantien nötig, da es sonst trotz Vollnarkose zu starken Muskelkontraktionen durch direkte Reizung der motorischen Endplatte kommt.

Typische Parameter:

  • Anzahl Pulse pro Ablationssequenz: 90
  • Pulslänge: 100 μs
  • Pause zwischen den Pulsen: 100 bis 1000 ms
  • Feldstärke: 1500 Volt/cm
  • Stromstärke: ca. 50 A (gewebe- und geometrieabhängig)
  • Maximales Ablationsvolumen mit zwei Nadeln: 4 × 3 × 2 cm³

Anwendungsgebiete und Forschung

Prostata

Behandlung von Prostatakrebs mittels IRE geht auf Gary Onik und Boris Rubinsky im Jahr 2007 zurück. Oft liegen Prostatakarzinome an kritischen Grenzflächen, welche durch Thermo- oder Strahlentherapien eventuell geschädigt werden würden: beispielsweise Harnröhre, Blase, Rektum, neurovaskuläre Bündel oder Blasensphinkter. Potenziell lassen sich diese kritischen Grenzbereiche mit in das Behandlungsfeld einbeziehen, ohne bleibende Schäden zu hinterlassen. Einsetzen lässt sich die IRE bei Prostataerkrankungen sowohl im Sinne einer fokalen Therapie als auch der kompletten Ablation. Inoperable Rezidive lassen sich in vielen Fällen behandeln. Langzeitstudien bezüglich der Rezidivraten liegen noch nicht vor.[13] Die erste Studie zur Anwendung von IRE bei Prostatakrebs Patienten im fokalen Sinne wurde 2010 von Gary Onik Und Boris Rubinsky veröffentlicht. 3d-Mapping-Biopsien nach der Behandlung bei allen 16 Patienten zeigten keine Hinweise mehr auf Krebszellen im Behandlunggebiet. Der Gleason-Score des Patienten reichte von 6 bis 8. Bei allen 16 Patienten blieb die Potenz unverändert. Es traten keine Komplikationen auf.[14] Eine Studie in Bezug auf die ersten klinischen Erfahrungen aus England steht zur Verfügung. Die Ergebnisse sind positiv und vielversprechend, beziehen sich aktuell aber nur auf die Sicherheit des Verfahrens, sodass die Deutsche Gesellschaft für Urologie im Februar 2015 vor verfrühten Hoffnungen bezüglich der Wirksamkeit der IRE warnte.[15][16] In Deutschland wird IRE an der Prostata seit 2011 von Michael K. Stehling (VITUS Prostata Center Offenbach)[17] durchgeführt und weiterentwickelt. Weitere Kliniken in Deutschland sind am Erproben des NanoKnifes.

Leber und Nieren

Aufgrund der Eigenschaft von IRE, große Gefäße, Epitheleinheiten und Nerven zu schonen, lassen sich einige ansonsten inoperable Tumoren der Leber, Bauchspeicheldrüse oder Nieren mittels IRE behandeln.[18] Diverse Studien sind am Laufen. In der Niere zeigten 2012 Wendler und Liehr angiographisch den Erhalt von Nierengefäßen bei einer IRE-Therapie.[19]

Andere Organe

Robert E. Nwal und Rafael V. Davalos berichteten 2009 über die Anwendbarkeit der IRE bei Brustkrebs und anderen heterogenen Systemen.[10]

Geschichte und Entwicklung

Erste Beobachtungen von IRE gehen zurück auf das Jahr 1898.[20]

Die moderne wissenschaftliche Anwendbarkeit der IRE als Ablationsmethode leitete sich jedoch sehr viel später aus der Entwicklung von Elektrochemo- und Elektrogentherapie ab.[21][22] Bei diesen Therapiemethoden war reversible Elektroporation (RE) stets das Ziel und IRE ein unerwünschter Effekt. Die erste Analyse eines potentiellen klinischen Nutzen von IRE wurde von Davalos et al. im Jahr 2005 erstellt.[23]

Aufgrund der besonderen Eigenschaften der IRE wird sie derzeit in vielen medizinischen Zentren weltweit intensiv erforscht.

Zukünftige Forschung und Entwicklung sollte die Einsatzgebiete von IRE erweitern und verfeinern. Ziel in den nächsten Jahren wird es sein festzustellen, in welchen Fällen IRE eine überlegene Behandlungsmöglichkeit darstellt und wo Probleme auftreten. Langzeitdaten in allen Anwendungsbereichen stehen aus. Mit High Frequency Irreversible Electroporation (H-FIRE) lässt sich in Zukunft eventuell das anwendungsrelevante Problem der starken Muskelkontraktion unter Kontrolle bringen.[12]

Literatur
  • B. Rubinsky: Irreversible Electroporation Series in biomedical engineering. Springer, 2010, ISBN 3-642-05420-X, 312 S.

Einzelnachweise
  1. Irreversible electroporation: implications for prostate ablation B Rubinsky - Technology in cancer research & treatment, 2007 – tcrt.org.
  2. Angiography in the isolated perfused kidney: radiological evaluation of vascular protection in tissue ablation by nonthermal irreversible electroporation JJ Wendler, M Pech, S Blaschke, M Porsch… - … interventional radiology, 2012 - Springer
  3. Irreversible electroporation in locally advanced pancreatic cancer: Potential improved overall survival RCG Martin II, K McFarland, SE OCN - Annals of Surgical Oncology, 2012 – Springer
  4. J. F. Edd, L. Horowitz, R. V. Davalos, L. M. Mir, B. Rubinsky: In vivo results of a new focal tissue ablation technique: irreversible electroporation. In: IEEE transactions on bio-medical engineering. Band 53, Nummer 7, Juli 2006, S. 1409–1415, ISSN 0018-9294. doi:10.1109/TBME.2006.873745. PMID 16830945.
  5. M. Tarek: Membrane electroporation: a molecular dynamics simulation. In: Biophysical Journal. Band 88, Nummer 6, Juni 2005, S. 4045–4053, ISSN 0006-3495. doi:10.1529/biophysj.104.050617. PMID 15764667. PMC 1305635 (freier Volltext).
  6. E. W. Lee, D. Wong u. a.: Electron microscopic demonstration and evaluation of irreversible electroporation-induced nanopores on hepatocyte membranes. In: Journal of vascular and interventional radiology : JVIR. Band 23, Nummer 1, Januar 2012, S. 107–113, ISSN 1535-7732. doi:10.1016/j.jvir.2011.09.020. PMID 22137466.
  7. E. Maor, B. Rubinsky: Endovascular nonthermal irreversible electroporation: a finite element analysis. In: Journal of biomechanical engineering. Band 132, Nummer 3, März 2010, S. 031008, ISSN 1528-8951. doi:10.1115/1.4001035. PMID 20459196.
  8. H. Schoellnast, S. Monette u. a.: The delayed effects of irreversible electroporation ablation on nerves. In: European radiology. Band 23, Nummer 2, Februar 2013, S. 375–380, ISSN 1432-1084. doi:10.1007/s00330-012-2610-3. PMID 23011210.
  9. E. W. Lee, S. Thai, S. T. Kee: Irreversible electroporation: a novel image-guided cancer therapy. In: Gut and liver. Band 4 Suppl 1, September 2010, S. S99–S104, ISSN 1976-2283. doi:10.5009/gnl.2010.4.S1.S99. PMID 21103304. PMC 2989557 (freier Volltext).
  10. R. E. Neal, R. V. Davalos: The feasibility of irreversible electroporation for the treatment of breast cancer and other heterogeneous systems. In: Annals of biomedical engineering. Band 37, Nummer 12, Dezember 2009, S. 2615–2625, ISSN 1521-6047. doi:10.1007/s10439-009-9796-9. PMID 19757056.
  11. J. F. Edd, L. Horowitz u. a.: In vivo results of a new focal tissue ablation technique: irreversible electroporation. In: IEEE transactions on bio-medical engineering. Band 53, Nummer 7, Juli 2006, S. 1409–1415, ISSN 0018-9294. doi:10.1109/TBME.2006.873745. PMID 16830945.
  12. C. B. Arena, M. B. Sano u. a.: High-frequency irreversible electroporation (H-FIRE) for non-thermal ablation without muscle contraction. In: Biomedical engineering online. Band 10, 2011, S. 102, ISSN 1475-925X. doi:10.1186/1475-925X-10-102. PMID 22104372. PMC 3258292 (freier Volltext).
  13. G. Onik, P. Mikus, B. Rubinsky: Irreversible electroporation: implications for prostate ablation. In: Technology in cancer research & treatment. Band 6, Nummer 4, August 2007, S. 295–300, ISSN 1533-0346. PMID 17668936.
  14. Onik, Gary, and Boris Rubinsky. "Irreversible electroporation: first patient experience focal therapy of prostate cancer." Irreversible Electroporation. Springer Berlin Heidelberg, 2010. 235-247.
  15. Dickinson, C. L., et al. 584 Early clinical experience of focal therapy for localised prostate cancer using irreversible electroporation. In: European Urology Supplements 12.1 (2013): e584-e584.
  16. DGU/BDU Pressestelle: Urologen warnen vor falschen Hoffnungen: Ungerechtfertigte Werbung für Außenseitertherapie „IRE“ bei Prostatakrebs (Memento des Originals vom 24. November 2015 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.dgu.de. Bei: dgu.de, 4. Februar 2015 (abgerufen am 18. Februar 2015).
  17. M. K. Stehling: Adjunct Associate Professor of Radiology. (Memento des Originals vom 21. April 2013 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.bilddiagnostik.de Boston University School of Medicine; NanoKnife | Innovative Prostatakrebs Behandlung | Vitus Prostata Center
  18. M. Bower, L. Sherwood u. a.: Irreversible electroporation of the pancreas: definitive local therapy without systemic effects. In: Journal of Surgical Oncology. Band 104, Nummer 1, Juli 2011, S. 22–28, ISSN 1096-9098. doi:10.1002/jso.21899. PMID 21360714.
  19. U. B. Liehr, J. J. Wendler u. a.: [Irreversible electroporation: the new generation of local ablation techniques for renal cell carcinoma]. In: Der Urologe. Ausg. A. Band 51, Nummer 12, Dezember 2012, S. 1728–1734, ISSN 1433-0563. doi:10.1007/s00120-012-3038-8. PMID 23139026.
  20. G. W. Fuller: Louisville Water Company (Louisville Ky.). Report on the investigations into the purification of the Ohio River water: at Louisville, Kentucky, made to the president and directors of the Louisville Water Company. New York: D. Van Nostrand Company, 1898.
  21. E. Neumann, M. Schaefer-Ridder u. a.: Gene transfer into mouse lyoma cells by electroporation in high electric fields. In: The EMBO journal. Band 1, Nummer 7, 1982, S. 841–845, ISSN 0261-4189. PMID 6329708. PMC 553119 (freier Volltext).
  22. T. K. Wong, E. Neumann: Electric field mediated gene transfer. In: Biochemical and biophysical research communications. Band 107, Nummer 2, Juli 1982, S. 584–587, ISSN 0006-291X. PMID 7126230.
  23. R. V. Davalos, I. L. Mir, B. Rubinsky: Tissue ablation with irreversible electroporation. In: Annals of biomedical engineering. Band 33, Nummer 2, Februar 2005, S. 223–231, ISSN 0090-6964. PMID 15771276.
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