Irinotecan

Irinotecan bewirkt einen „programmierten Zelltod“ (Apoptose). Es hemmt das Enzym DNA-Topoisomerase I, das die räumliche Anordnung der DNA reguliert und in vielen Tumoren gesteigert aktiv ist. Die krankhaft gesteigerte Zellteilung des entarteten Gewebes wird gebremst.

Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 lagern sich dem Komplex aus DNA-Topoisomerase I und DNA an und verhindern den Wiederverschluss des zuvor erfolgten DNA-Einzelstrangbruchs. Nach gegenwärtigem Wissensstand verursacht die Replikation von DNA durch die entsprechenden Enzyme wie DNA-Polymerasen bei Kontakt mit dem Komplex aus Irinotecan, DNA und DNA-Topoisomerase I einen Doppelstrangbruch der DNA und somit einen Abbruch der DNA-Replikation. Säugetierzellen besitzen keinen ausreichend wirksamen DNA-Reparaturmechanismus, um solche DNA-Doppelstrangbrüche zu reparieren.

Bemessen am Zellzyklus ist Irinotecan nur in der S-Phase des Zellzyklus (DNA-Synthese) wirksam. Ruhende Zellen (gesunde und krankhafte), welche keine DNA synthetisieren, sich also nicht in der S-Phase des Zellzyklus befinden, werden durch Irinotecan nicht beeinflusst.

Verwandte Substanzen mit gleichem Wirkungsmechanismus sind Topotecan und Camptothecin. Etoposid (VP16) und Teniposid (VM26) sind zwar auch Topoisomerase-Hemmer, sie hemmen aber die DNA-Topoisomerase II.

Irinotecan ist ein Prodrug. Es wird vor allem in der Leber durch eine Carboxyesterase vermittelte Spaltung der Carbamatgruppe zum Phenol in die aktive und lipophilere Form SN-38 überführt. SN-38 ist ein ca. 1000-fach stärkerer Hemmstoff der DNA-Topoisomerase I als Irinotecan selbst. Die Halbwertzeit von Irinotecan beträgt 14,2 (Spanne 6–12) Stunden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von SN-38 beträgt 10–20 Stunden. Irinotecan wird zu 50 % an Plasmaproteine gebunden, SN-38 zu 95 %. Die Zeit zum Erreichen der Spitzenkonzentration von Irinotecan im Plasma beträgt ein bis zwei Stunden.

Die Ausscheidung von Irinotecan erfolgt vorwiegend über eine Glucuronidierung des aktiven Metaboliten SN-38 zu SN-38-Glukuronid, welches um den Faktor 50–100 schwächer wirksam ist als unverändertes SN-38. Trotz Glukuronidierung erfolgt nur eine geringfügige Ausscheidung über den Urin von SN-38 (3 %). 11–20 % des Irinotecans werden unverändert im Urin ausgeschieden. Im Stuhlgang werden 63,7±6,8 % des Irinotecan und SN-38 ausgeschieden.

Sowohl Irinotecan als auch SN-38 liegen in einem pH-abhängigen Gleichgewicht zweier Zustandsformen vor: einer Lacton-Form und einer Hydroxy-Form. Ein sauerer pH bewirkt den verstärkten Übergang der Hydroxy-Form in eine Lacton-Form, ein basischer pH bewirkt das umgekehrte. Nur die Lacton-Form von Irinotecan und SN-38 haben eine Wirksamkeit gegen Zellen und sind somit aktiv. Die Hydroxy-Form hat keine Wirkung und ist somit inaktiv. Welchen Anteil SN-38 an der Anti-Tumor-Wirkung (antineoplastische Wirkung) von Irinotecan hat, ist gegenwärtig noch nicht zuverlässig geklärt.

Irinotecan sollte bei

• vorangegangener Bestrahlung im Gebiet von Bauch und Becken (Bestrahlung des Darmes),
• bestehender oder beabsichtigter Schwangerschaft und
• bestehendem schweren Leberschaden
• Morbus Meulengracht (Icterus intermittens juvenilis, familiäre Gelbsucht)

nur nach strikter Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.

Da Irinotecan in die Muttermilch übergeht, darf unter der Behandlung nicht gestillt werden. Irinotecan-haltige Arzneimittel sind für Kinder und Jugendliche nicht zugelassen.

Abhängig von Dosis und Infusionsgeschwindigkeit kann ein cholinerges Syndrom auftreten, das sich früh (innerhalb von 24 Stunden, sogenanntes Akutes cholinerges Syndrom) im Auftreten von Bradykardie (Herzfrequenzabfall), Gesichtsrötung (Flush), Nasenlaufen, Tränenlaufen, Schwitzen und Durchfall (Diarrhoe) äußert; oder spät (nach 24 Stunden und später) mit einer Diarrhoe (Durchfall) einhergeht. Weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind Myelosuppression (manifestiert sich in Neutropenie, Anämie und Thrombopenie), Alopezie, Leberschädigung (Transaminasenerhöhung, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht bis zum Leberversagen), Nierenschädigung (Kreatininanstieg, bisweilen auch Nierenversagen, vor allem bei gleichzeitigem Flüssigkeitsverlust durch Durchfall), Hypersensitivität (Überempfindlichkeit, allergische Reaktion), Kolitis, Ileus (Darmentzündung und Darmverschluss).

Die Wechselwirkungen zwischen Irinotecan und anderen Arzneistoffen oder Lebensmittelbestandteilen resultieren aus der hepatischen Verstoffwechselung von Irinotecan, vor allem über das Cytochrom CYP3A4. Substanzen, die ebenfalls über CYP3A4 verstoffwechselt werden, können den Abbau und somit Wirkung und Nebenwirkung von Irinotecan beeinflussen.

Eine Reihe von Wechselwirkungen von Irinotecan mit anderen Arzneistoffen und Lebensmittelbestandteilen sind gegenwärtig bekannt.

Verschiedene Antiepileptika wie zum Beispiel Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin senken durch ihren Einfluss auf das Cytochrom-P450-System wahrscheinlich die Wirkungen des Irinotecan, und zwar durch Steigerung dessen Clearance. Um einen Wirkungsverlust von Irinotecan auszugleichen, ist entweder eine Dosiserhöhung von Irinotecan oder ein Absetzen der Antiepileptika erforderlich. Eine Dauertherapie mit Dexamethason kann ebenfalls die Wirkungen von Irinotecan vermindern, in dem es die Clearance von Irinotecan durch verschiedene Mechanismen steigert, so dass bei gleichzeitiger Gabe eine Dosisanpassung erforderlich werden kann. Auch Johanniskraut senkt die Wirkstärke von Irinotecan. Die Pflanzeninhaltsstoffe fördern die CYP3A4-vermittelte Umwandlung von Irinotecan zu inaktiven Metaboliten, so dass niedrigere Plasmaspiegel der wirksamen Substanz SN-38 resultieren.

Diuretika wie Furosemid, Torasemid usw. verstärken den als Nebenwirkung von Irinotecan auftretenden Durchfall. Die daraus resultierende mögliche Dehydratation (Wasserverlust) kann durch die Diuretika verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und Etoposid erhöht das Risiko einer Lebertoxizität (Leberschädigung). Die gemeinsame Anwendung von Irinotecan und Prochlorperazin erhöht das unerwünschte Auftreten einer Akathisie (Nicht-Sitzenkönnen).

Monopräparate
Arinotec (A), Axinotecan (D), Campto (D, A, CH), Camptosar (USA, CDN), zahlreiche Generika (D, A, CH)

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• Information der British Columbia Cancer Agency zu Irinotecan Umfassende, klinisch orientierte Monographie zur Irinotecan. Stand: 1. Februar 2006.

1. Eintrag zu Irinotecan. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 1. Juni 2014.
2. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 978-0-911910-00-1, S. 885–886.
3. Datenblatt Irinotecan hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 6. April 2011 (PDF).

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