Hypoxie-induzierbare Faktoren

Hypoxie-induzierbare Faktoren (engl. Hypoxia-inducible Factors, HIF) sind eine Familie von Proteinen und Transkriptionsfaktoren, die durch Sauerstoffmangel (Hypoxie) aktiviert werden und verschiedene Gene als Antwort auf die Hypoxie induzieren. Sie sind zentral an der Homöostase von Sauerstoff in einer Zelle beteiligt.[1] Für die „Entdeckungen, wie Zellen Sauerstoffverfügbarkeit messen und sich daran anpassen“ wurden im Jahr 2019 William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe und Gregg L. Semenza der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen.[2][3] In der deutschsprachigen Literatur wird auch der Begriff Hypoxie-induzierter Faktor für Mitglieder der HIF-Proteinfamilie verwendet.

Reaktion auf Hypoxie

Eigenschaften

Hypoxie-induzierbare Faktoren sind heterodimere Proteine und bestehen dementsprechend aus einer α- und einer β-Untereinheit. HIF-1 gehört zur PER-ARNT-SIM (PAS) Unterfamilie der basic helix-loop-helix (bHLH) Familie der Transkriptionsfaktoren. Die α- und die β-Untereinheit ähneln sich in ihrer Struktur und besitzen jeweils drei Bereiche:[4][5][6]

  • N-Terminus – enthält eine bHLH-Proteindomäne zur DNA-Bindung
  • Zentrale Region – Per-ARNT-Sim (PAS) Proteindomäne zur Heterodimerisierung
  • C-Terminus – bindet Transkriptioncoregulatoren

Die β-Untereinheit ist ein konstant gebildetes (konstitutiv exprimiertes) Protein und ein Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (ARNT).[7][8]

HIF können neben Hypoxie auch durch Cobaltchlorid und Desferrioxamin induziert werden.[9]

Funktion

HIF spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation des menschlichen Stoffwechsels.[10] Die HIF-Signalkaskade kompensiert die Auswirkungen von Hypoxie auf die Zelle. Hypoxie hält Zellen oft von der Differenzierung ab. Hypoxie fördert jedoch die Bildung von Blutgefäßen und ist wichtig für die Bildung eines Gefäßsystems in Embryonen und Tumoren. Die Hypoxie in Wunden fördert auch die Migration von Keratinozyten und die Wiederherstellung des Epithels.[11] Generell sind HIF lebenswichtig für die Entwicklung. Bei Säugetieren führt die Deletion der HIF-1-Gene zum perinatalen Tod.[12] Es wurde gezeigt, dass HIF-1 für das Überleben von Chondrozyten lebenswichtig ist und es den Zellen ermöglicht, sich an sauerstoffarme Bedingungen in den Wachstumsplatten der Knochen anzupassen.

Infolge einer Aktivierung von HIF-1α werden verschiedene Gene induziert, darunter VEGF, Erythropoietin und iNOS.[13] Die Expression von HIF1α in hämatopoetischen Stammzellen erklärt die Quieszenz von Stammzellen,[14] die ihren Stoffwechsel auf einer niedrigen Rate halten, um über lange Zeiträume im Lebenszyklus eines Organismus erhalten zu bleiben.

Anwendung

HIF werden zur Behandlung von Tumoren untersucht, da Hypoxie oftmals in den vergleichsweise schnell wachsenden Tumorzellen vorkommt.[15][16] Daneben werden HIF zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit untersucht, da sie durch Hypoxie gefördert wird.[13]

Die Hypoxie in Wunden fördert die Migration von Keratinozyten und die Wiederherstellung des Epithels,[17] weshalb HIF bei der Wundheilung untersucht werden.[18] Die HIF-Aktivierung wird auch in Bezug auf Haarausfall untersucht.[19][20]

Geschichte

Hypoxie-induzierbare Faktoren wurden erstmals 1995 von Gregg L. Semenza und seinem Kollegen Guang Wang beschrieben.[21][7][22] Im Jahr 2016 erhielten William Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe und Gregg L. Semenza den Lasker Award für ihre Arbeit bei der Entschlüsselung der Rolle des HIF-1 bei der Messung von Sauerstoff und seiner Rolle beim Überleben unter Sauerstoffmangel.[23] Im Jahr 2019 erhielten sie den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Einzelnachweise
  1. D. Samanta, G. L. Semenza: Maintenance of redox homeostasis by hypoxia-inducible factors. In: Redox Biology. Band 13, 10 2017, S. 331–335, doi:10.1016/j.redox.2017.05.022, PMID 28624704, PMC 5476461 (freier Volltext).
  2. William G. Kaelin Jr: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. In: nobelprize.org. 31. Dezember 2020, abgerufen am 31. Dezember 2020 (englisch).
  3. Medizin-Nobelpreis 2019: Der Sauerstoffsensor des Lebens. Abgerufen am 7. Januar 2024.
  4. Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R: PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox. In: Trends in Biochemical Sciences. 22. Jahrgang, Nr. 9, September 1997, S. 331–3, doi:10.1016/S0968-0004(97)01110-9, PMID 9301332.
  5. Ponting CP, Aravind L: PAS: a multifunctional domain family comes to light. In: Current Biology. 7. Jahrgang, Nr. 11, November 1997, S. R674–7, doi:10.1016/S0960-9822(06)00352-6, PMID 9382818 (ox.ac.uk).
  6. Yang J, Zhang L, Erbel PJ, Gardner KH, Ding K, Garcia JA, Bruick RK: Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor. In: The Journal of Biological Chemistry. 280. Jahrgang, Nr. 43, Oktober 2005, S. 36047–54, doi:10.1074/jbc.M501755200, PMID 16129688.
  7. G. L. Wang, B. H. Jiang, E. A. Rue, G. L. Semenza: Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 92, Nummer 12, Juni 1995, S. 5510–5514, doi:10.1073/pnas.92.12.5510, PMID 7539918, PMC 41725 (freier Volltext).
  8. Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL: Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1. In: The Journal of Biological Chemistry. 271. Jahrgang, Nr. 30, Juli 1996, S. 17771–8, doi:10.1074/jbc.271.30.17771, PMID 8663540.
  9. Robert C. Roach, Peter D. Wagner, Peter H. Hackett (Hrsg.): Chapter 18: Hypoxia-inducible Factor in Brain, in: Hypoxia., Springer Science & Business Media, 2013, ISBN 1-4757-3401-8. S. 273.
  10. Formenti F, Constantin-Teodosiu D, Emmanuel Y, Cheeseman J, Dorrington KL, Edwards LM, Humphreys SM, Lappin TR, McMullin MF, McNamara CJ, Mills W, Murphy JA, O’Connor DF, Percy MJ, Ratcliffe PJ, Smith TG, Treacy M, Frayn KN, Greenhaff PL, Karpe F, Clarke K, Robbins PA: Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107. Jahrgang, Nr. 28, Juli 2010, S. 12722–7, doi:10.1073/pnas.1002339107, PMID 20616028, PMC 2906567 (freier Volltext), bibcode:2010PNAS..10712722F.
  11. E. Benizri, A. Ginouvès, E. Berra: The magic of the hypoxia-signaling cascade. In: Cellular and Molecular Life Sciences. Band 65, Nummer 7–8, April 2008, S. 1133–1149, doi:10.1007/s00018-008-7472-0, PMID 18202826.
  12. Duscher D, Maan ZN, Whittam AJ, Sorkin M, Hu MS, Walmsley GG, Baker H, Fischer LH, Januszyk M, Wong VW, Gurtner GC: Fibroblast-Specific Deletion of Hypoxia Inducible Factor-1 Critically Impairs Murine Cutaneous Neovascularization and Wound Healing. In: Plastic and Reconstructive Surgery. 136. Jahrgang, Nr. 5, November 2015, S. 1004–13, doi:10.1097/PRS.0000000000001699, PMID 26505703, PMC 5951620 (freier Volltext).
  13. B. S. Ashok, T. A. Ajith, S. Sivanesan: Hypoxia-inducible factors as neuroprotective agent in Alzheimer's disease. In: Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. Band 44, Nummer 3, 03 2017, S. 327–334, doi:10.1111/1440-1681.12717, PMID 28004401.
  14. L. Srikanth, M. M. Sunitha, K. Venkatesh, P. S. Kumar, C. Chandrasekhar, B. Vengamma, P. V. Sarma: Anaerobic Glycolysis and HIF1α Expression in Haematopoietic Stem Cells Explains Its Quiescence Nature. In: Journal of Stem Cells. Band 10, Nummer 2, 2015, S. 97–106, PMID 27125138.
  15. L. Schito, G. L. Semenza: Hypoxia-Inducible Factors: Master Regulators of Cancer Progression. In: Trends in Cancer. Band 2, Nummer 12, 12 2016, S. 758–770, doi:10.1016/j.trecan.2016.10.016, PMID 28741521.
  16. C. Wigerup, S. Påhlman, D. Bexell: Therapeutic targeting of hypoxia and hypoxia-inducible factors in cancer. In: Pharmacology & Therapeutics. Band 164, 08 2016, S. 152–169, doi:10.1016/j.pharmthera.2016.04.009, PMID 27139518.
  17. E. Benizri, A. Ginouvès, E. Berra: The magic of the hypoxia-signaling cascade. In: Cellular and Molecular Life Sciences. 65. Jahrgang, Nr. 7, 1. April 2008, ISSN 1420-9071, S. 1133–1149, doi:10.1007/s00018-008-7472-0 (englisch).
  18. Wan Xing Hong, Michael S. Hu, Mikaela Esquivel, Grace Y. Liang, Robert C. Rennert, Adrian McArdle, Kevin J. Paik, Dominik Duscher, Geoffrey C. Gurtner, H. Peter Lorenz, Michael T. Longaker: The Role of Hypoxia-Inducible Factor in Wound Healing. In: Advances in Wound Care. 3. Jahrgang, Nr. 5, 1. Mai 2014, ISSN 2162-1918, S. 390–399, doi:10.1089/wound.2013.0520, PMID 24804159, PMC 4005494 (freier Volltext).
  19. Khosrow Siamak Houschyar, Mimi R. Borrelli, Christian Tapking, Daniel Popp, Behrus Puladi, Mark Ooms, Malcolm P. Chelliah, Susanne Rein, Dominik Pförringer, Dominik Thor, Georg Reumuth: Molecular Mechanisms of Hair Growth and Regeneration: Current Understanding and Novel Paradigms. In: Dermatology. 236. Jahrgang, Nr. 4, 2020, ISSN 1018-8665, S. 271–280, doi:10.1159/000506155, PMID 32163945 (englisch).
  20. Julia Bukowiecki, Dominik Pförringer, Dominik Thor, Dominik Duscher, Elizabeth Brett: HIF-1α Stimulators Function Equally to Leading Hair Loss Agents in Enhancing Dermal Papilla Growth. In: Skin Pharmacology and Physiology. 16. Dezember 2020, ISSN 1660-5535, S. 1–8, doi:10.1159/000512123, PMID 33326985.
  21. Wang GL, Semenza GL: Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1. In: The Journal of Biological Chemistry. 270. Jahrgang, Nr. 3, Januar 1995, S. 1230–7, doi:10.1074/jbc.270.3.1230, PMID 7836384.
  22. Acker T, Plate KH: Hypoxia and hypoxia inducible factors (HIF) as important regulators of tumor physiology. In: Cancer Treatment and Research. 117. Jahrgang, 2004, S. 219–48, doi:10.1007/978-1-4419-8871-3_14, PMID 15015563.
  23. Oxygen sensing – an essential process for survival. In: Albert Lasker Basic Medical Research Award. Albert And Mary Lasker Foundation, 2016;.
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