Homocystinurie

Die Homocystinurie ist mit einer dokumentierten Rate von Neuerkrankungen von rund 1:157.000 nach Stand Daten der 90er-Jahre eine selten neu festgestellte Erkrankung; diese Inzidenz wurde auf Basis von Cut-Off-Werten für die im Rahmen der Stoffwechselstörung typischerweise ebenfalls pathologisch erhöhten Methionin-Werte bei Neugeborenen ermittelt.[2] Für einige Länder werden teils häufigere Inzidenzen berichtet, etwa für Irland mit einer erfassten Rate von 1:65.000 Geburten.[3] Jüngere, auf Basis von genetischen Tests durchgeführte Studien gehen teils von höheren Inzidenzen aus, die von 1:40.000 bis 1:15.000 reichen.[4][5] Inwiefern sich ein heterozygoter Fall ebenso in pathologisch erhöhten Homocystein-Werten und entsprechenden Folgen niederschlägt ist nicht vollständig klar.[5] Auf Basis von Hochrechnungen kommt der Stoffwechseldefekt häufiger als bislang angenommen ebenfalls in Deutschland vor, für das nach jüngeren Hochrechnungen von einer Prävalenz von 1:17.800 der klassischen, auf der Defizienz der Cystathionin-β-Synthase beruhenden Variante ausgegangen wird.[6] Dementsprechend läge gerade in der deutschen Population eine hohe Dunkelziffer unentdeckter Fälle vor. In Deutschland existiert bislang kein Neugeborenenscreening auf diese Stoffwechselerkrankung, so wie es in einigen anderen Industrienationen der Fall ist. Seit Oktober 2022 wird jedoch durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) bewertet, ob die Früherkennung der Homocystinurie und weiterer Erkrankungen einen Nutzen aufweist und somit in das erweiterte Neugeborenenscreening aufgenommen werden soll.[7] Das Bewertungsverfahren soll im Jahr 2024 abgeschlossen sein. Weltweit höchste Verbreitung hat die Erkrankung in Qatar mit einem homozygoten Fall auf 1.800 Neugeborene.[8]

Der Krankheit liegt in den meisten Fällen ein Defekt der Cystathionin-β-Synthase (CβS) aufgrund einer autosomal-rezessiven Mutation des entsprechenden Gens auf dem Chromosom 21 (21q22.3) zugrunde. Andere Gendefekte betreffen die Synthese der MTHFR und seltener die Gruppe der Cobalamin-Gene MTRR (CB1E), MTR (CB1G), MMADHC (CB1D).[9] Mittlerweile sind mehr als 230 krankheitsbedingende Mutationen bekannt. Es handelt sich um den Verlust von Basen (Deletion) oder das Hinzukommen von Basen (Insertion) in den Verlauf des DNA-Strangs.[3]

Homocystein kommt im Blut in drei verschiedenen Formen vor. 80–90 % sind beim Gesunden als Homocystein an Transportproteine gebunden. Die freie Fraktion besteht aus Homocystein verbunden mit Cystein, sowie als Dimer vorliegendes Homocystin, bei dem zwei Homocysteinaminosäuren über eine Disulfidbrücke verbunden sind.[3]

Die Höhe des Homocysteinspiegels im Blut und nicht die alleinige Präsenz einer Genmutation führt zur klinisch relevanten Ausprägung der Krankheit. Durch die erhöhte Blutkonzentration von Homocystein kommt es zu einer Schädigung der Gefäßinnenwand. Der genaue Mechanismus ist bisher noch unbekannt. Diese lässt sich bereits im Kleinkindalter als mangelnde Erweiterung des Gefäßes bei erhöhtem Durchfluss bei Homozygoten nachweisen. Infolgedessen kommt es zu einer sehr früh einsetzenden Arteriosklerose. Bei Heterozygoten ist der Mechanismus wie beim Gesunden erhalten.[10]

Die Homocystinurie kann eine Reihe von Symptomen an verschiedenen Organen bedingen. Dabei bestehen große Unterschiede in der Krankheitsausprägung: von Patienten, die fast alle Symptome und Komplikationen zeigen, bis zu Menschen, die keine klinisch fassbaren Symptome zeigen. Nach der Geburt sind die Kinder bis auf die charakteristischen Laborbefunde unauffällig. Vor dem zweiten Lebensjahr treten selten Symptome auf. Als häufigstes Symptom tritt ein Vorfall der Augenlinse auf. Dieser Befund ist bei 70 % der unbehandelten zehnjährigen Betroffenen feststellbar. Als frühestes Symptom tritt bei der Mehrheit der Patienten eine psychomotorische Retardierung bereits während der ersten beiden Lebensjahre auf. Diese ist irreversibel. Oft geht sie mit einer Kurzsichtigkeit einher. Ebenso besteht im Kindesalter bei der Hälfte der Patienten eine Osteoporose. Bei Formen mit schwach bis mittelstark ausgeprägtem Enzymmangel sind Patienten möglicherweise in Bezug auf Kognition unauffällig, wobei über Diagnosen insbesondere im Rahmen thromboembolischer Ereignisse sowie ebenso Osteoporose bei auffällig länglichen, feingliedrigem Knochenbau berichtet wurde. In 30–60 % wurde ein charakteristisches, dem Marfan-Syndrom ähnliches Aussehen mit überlangen Röhrenknochen und Spinnenfingerigkeit beschrieben. Rund die Hälfte der Patienten entwickelt im Laufe ihres Lebens eine psychiatrische Erkrankung. Rund ein Fünftel leidet an einer Epilepsie.[11]

Limitierend bezüglich der Lebenserwartung sind Thrombembolien, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Herzinfarkte sowie Schlaganfälle ausschlaggebend. Diese Symptome beruhen auf der Schädigung der Gefäße durch die erhöhten Aminosäurespiegel. Rund 30 % erleiden ein thrombembolisches Ereignis bis zum 20. Lebensjahr. Rund die Hälfte bis zum 30. Lebensjahr.[11]

Neben den klinischen Symptomen stehen zur Sicherung der Diagnose je nach Ursache verschiedene Laborverfahren zur Verfügung. Vorrangig wird das Homocystein im Blut bestimmt.[12] Durch chromatographische Verfahren kann die Urinkonzentration von Homocystin festgestellt werden. Erste Hinweise auf die Erhöhung dieses Parameters liefert oft der Zyanid-Nitroprussid-Test. Der direkte Nachweis des Enzymdefekts gelingt durch die Kultivierung von Fibroblasten oder Amnionzellen (pränatale Diagnostik). Ein weiteres Verfahren der Früherkennung dieser Krankheit ist die Bestimmung der Konzentration von Methionin im Blut, das ebenfalls wie Homocystein durch den blockierten Stoffwechselweg aufgestaut wird und dementsprechend ansteigt. Die für die MTHFR-Mutation kann mittels PCR-basierter Sequenzierung gezeigt werden. Ein erhöhter Homocystein-Blutwert kann auf die Krankheit hinweisen, jedoch auch bei Menschen ohne Mutation aus ernährungsbedingten Gründen (B12- und Folsäurearme Diät) anwesend sein.[9]

Die Therapie der häufigsten Form dieser Erkrankung besteht in der Umgehung der Stoffwechselblockade durch eine methioninarme und cystinreiche Diät mit der Zielsetzung einer Reduktion des Homocysteins und des Methionins im Blut. Bei geringer Aktivitätsminderung des defekten Enzyms kann eine Substitutionstherapie hoher Tagesmengen an Vitamin B₆ – der Kofaktor der Cystathionin-Synthetase ist Pyridoxalphosphat – hilfreich sein.[13] Die seltenen Formen sind oft durch eher normale oder niedrige Methioninwerte im Blut gekennzeichnet, sodass keine diesbezüglich restriktive Diät erfolgt.

Zur Therapie kommen außer Vitamin B₆ auch Folsäure, Vitamin B₁₂ sowie Betain in Frage. Ferner werden zur Thromboseprophylaxe gerinnungshemmende Medikamente wie Acetylsalicylsäure eingesetzt. Die Prognose ist bei früher Diagnose und konsequenter Therapie insgesamt günstig.[14]

Die Homocysteinurie wurde von zwei verschiedenen Forschergruppen 1962 in Nordirland und den USA unabhängig voneinander erstmals beschrieben.[15]

• Orphan Europe SARL: Was ist Homocystinurie? (Memento vom 13. März 2006 im Internet Archive)

1. Siegfried Zabransky: Screening auf angeborene endokrine und metabole Störungen: Methoden, Anwendung und Auswertung. Springer, Berlin 2013, ISBN 978-3-7091-6252-1, S. 260–261.
2. M. Judith Peterschmitt, Jane R. Simmons, Harvey L. Levy: Reduction of False Negative Results in Screening of Newborns for Homocystinuria. In: New England Journal of Medicine. Band 341, Nr. 21, 18. November 1999, ISSN 0028-4793, S. 1572–1576, doi:10.1056/NEJM199911183412103.
3. S. Yap: Classical homocystinuria: vascular risk and its prevention. In: J Inherit Metab Dis. 2003;26(2–3), S. 259–265, PMID 12889665
4. Miroslav Janošík et al.: Birth Prevalence of Homocystinuria in Central Europe: Frequency and Pathogenicity of Mutation c.1105C>T (p.R369C) in the Cystathionine Beta-Synthase Gene. In: The Journal of Pediatrics. Band 154, Nr. 3, 1. März 2009, S. 431–437, doi:10.1016/j.jpeds.2008.09.015, PMID 18950795, PMC 2653617 (freier Volltext).
5. Helga Refsum et al.: Birth prevalence of homocystinuria. In: The Journal of Pediatrics. Band 144, Nr. 6, 1. Juni 2004, S. 830–832, doi:10.1016/j.jpeds.2004.03.004, PMID 15192637.
6. Michael Linnebank et al.: High Prevalence of the I278T Mutation of the Human Cystathionine β-Synthase Detected by a Novel Screening Application. In: Thrombosis and Haemostasis. Band 85, Nr. 06, 2001, ISSN 0340-6245, S. 986–988, doi:10.1055/s-0037-1615951.
7. Bewertung eines Neugeborenen-Screenings gemäß § 135 Absatz 1 in Verbindung mit § 26 SGB V: Früherkennung eines Vitamin B12-Mangels und weiterer Zielerkrankungen (Homocystinurie, Propionazidämie und Methylmalonazidurie) (§ 26 SGB V). Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), 20. Oktober 2022, abgerufen am 20. Januar 2023.
8. J. Zschocke et al.: Molecular neonatal screening for homocystinuria in the Qatari population. In: Hum Mutat. 2009 Jun;30(6), S. 1021–1022, PMID 19370759
9. Homocystinurie auf Genetics Home Reference der NLM
10. D. S. Celermajer et al.: Impaired endothelial function occurs in the systemic arteries of children with homozygous homocystinuria but not in their heterozygous parents. In: J Am Coll Cardiol. 1993 Sep;22(3), S. 854–858, PMID 8354824
11. B. Reulecke, J. Denecke: Diagnostik und Therapie der Homocystinurie. In: Kinder- und Jugendmedizin. 5/2009, S. 289–293.
12. MTHFR-Polymorphismus C677T: Sinn und Unsinn der Diagnostik. In: Dtsch Arztebl. 2004; 101, S. A 3101–3105 [Heft 46].
13. Klaus Pietrzik, Ines Golly, Dieter Loew: Handbuch Vitamine: Für Prophylaxe, Therapie und Beratung. 1. Auflage. Urban & Fischer, München 2007, ISBN 978-3-437-59162-4, S. 81.
14. G.-A. v. Harnack: Therapie der Krankheiten des Kindesalters. Springer, Berlin 2013, ISBN 978-3-662-22537-0, S. 68–69.
15. S. Yap: Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency in Ireland: 25 years' experience of a newborn screened and treated population with reference to clinical outcome and biochemical control. In: J Inherit Metab Dis. 1998 Oct;21(7), S. 738–747, PMID 9819703