Hodgkin-Lymphom

Die Häufigkeit der jährlichen Neuerkrankungen (Inzidenz) des Hodgkin-Lymphoms beträgt zwei bis vier Erkrankungen pro 100.000 Personen, das Verhältnis von Männern zu Frauen liegt bei 3:2. In den Industrieländern findet man zwei Krankheitsgipfel in der Altersverteilung, einen größeren im dritten und einen etwas kleineren im siebten Lebensjahrzehnt, während in Entwicklungsländern typischerweise der erste Krankheitsgipfel in das frühe Kindheitsalter verschoben ist. In den industrialisierten Ländern (Europa, Nordamerika) ist eine leicht rückläufige Neuerkrankungsrate zu beobachten.

Bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland tritt das Hodgkin-Lymphom mit einer Häufigkeit von 0,7 Fällen pro 100.000 Kindern und Jugendlichen im Alter bis 14 Jahren auf.[1] Im Vergleich hierzu liegt die entsprechende weltweite Rate bei 0,6 Fällen pro 100.000. Das Verhältnis Jungen zu Mädchen ist dabei analog zum Erwachsenenalter. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 12 Jahren und 6 Monaten, der Altersgipfel liegt in der Altersgruppe von 10 bis 14 Jahren. Kinder unter vier Jahren sind selten vom Morbus Hodgkin betroffen, dabei übersteigt die Anzahl der erkrankten Jungen in dieser Altersgruppe die der Mädchen um ein Vielfaches.

Die Ätiologie (Ursache) des Hodgkin-Lymphoms ist noch nicht hinreichend geklärt. In der Vergangenheit wurden viele Krankheitsauslöser diskutiert. Eine Entstehung durch das onkogene (krebsauslösende) Epstein-Barr-Virus (EBV) wird vermutet, da das Risiko, einen Morbus Hodgkin zu entwickeln, nach einem vorausgegangenen Pfeiffer-Drüsenfieber (infektiöse Mononukleose), das durch das EBV verursacht wird, etwa dreifach erhöht ist.[2] Bei 50 Prozent der Erkrankten in den industrialisierten Ländern lässt sich das Epstein-Barr-Virus in den Lymphomzellen nachweisen, in Entwicklungsländern beträgt diese Rate über 90 Prozent. Umgekehrt infiziert sich nahezu jeder Mensch irgendwann im Laufe seines Lebens mit dem EBV, im 30. Lebensjahr liegt die Durchseuchungsrate bei über 95 Prozent.

Störungen des Immunsystems kommt bei der Entstehung des Morbus Hodgkin eine bedeutende Rolle zu. Im Rahmen des zunehmenden Einsatzes immunsuppressiver (immunsystemunterdrückender) Therapien – beispielsweise nach Transplantationen von Organen, Knochenmark oder Blutstammzellen – wird ein vermehrtes Auftreten des Morbus Hodgkin berichtet.[3][4]

Auch die Infektion mit dem HI-Virus birgt ein erhöhtes Risiko, ein Hodgkin-Lymphom zu entwickeln, ebenso wie eine erhöhte Exposition toxischer Substanzen, zum Beispiel aus Holzschutzmitteln.[2]

Ende 2005 wurden in verschiedenen Arbeiten molekulare Mechanismen zur Pathogenese vorgeschlagen. Mathas und Kollegen identifizierten eine Störung des Transkriptionsfaktors E2A als mögliche Ursache einer Fehldifferenzierung der B-Lymphozyten.[5] Eine andere Gruppe publizierte die Degradierung des Tumorsuppressorgens Rb durch das latente Antigen 3C des Epstein-Barr-Virus in verschiedenen Tumoren.[6]

Die exakte Ursache ist also immer noch unbekannt und kaum Gegenstand aktueller Forschung, da der Großteil der Forschung nicht auf die Ursachensuche, sondern auf Therapieoptimierung ausgerichtet ist. Eine mögliche Impfung gegen EBV, um diesen Faktor der Entstehung auszuschalten oder weitere Erkenntnisse zu seiner Bedeutung zu gewinnen, steckt in der Entwicklungsphase.[7]

immunhistochemische Färbung (CD30)	HE-Färbung
Histologische Schnitte eines befallenen Lymphknoten (gemischtzellige Form). Die prominenten Zellen mit mehreren, hellen Kernen mit deutlichen Nukleoli sind Sternberg-Reed-Zellen.

Kennzeichnend für die histologische (feingewebliche) Diagnose eines Hodgkin-Lymphoms sind die einkernigen Hodgkin-Zellen sowie die mehrkernigen Sternberg-Reed-Riesenzellen, oft auch als Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen (HRS-Zellen) bezeichnet. Diese stammen von den B-Lymphozyten (weißen Blutzellen) aus den Keimzentren der Lymphknoten ab.[8] Sie sind die eigentlichen maligne (bösartig) wachsenden Zellen des Hodgkin-Lymphoms und vermehren sich monoklonal (von einer Zelle abstammend). Typisch für Sternberg-Reed-Zellen ist dabei die Größe der Zelle von über 20 µm mit mehreren hellen Kernen, die jeweils große, eosinophile Nucleoli enthalten. Sie machen jedoch nur etwa ein Prozent des Lymphoms aus, der Rest wird durch reaktive Zellbeteiligung von CD4-positiven Lymphozyten, Monozyten, eosinophilen Granulozyten sowie Fibroblasten gebildet, wodurch sich ein „buntes“ zytologisches Bild ergibt.[9]

Die WHO unterscheidet in ihrer Klassifikation vier histologische Typen des sogenannten klassischen Hodgkin-Lymphoms von einer weiteren Form, dem lymphozytenprädominanten Lymphom. Die klassische Form ist durch die immunohistochemisch nachweisbaren Oberflächenmerkmale CD30 sowie teilweise CD15 gekennzeichnet. Die vier unterschiedlichen Typen sind im Einzelnen:

• Nodulär-sklerosierende Form (60 bis 80 Prozent der Fälle)
  Typisch für diese häufigste Form des Hodgkin-Lymphoms sind knotige Infiltrate und Kollagennarben. Die bei diesem Typ beobachteten Lakunärzellen mit großem, gelapptem Kern sind eine Unterart der HRS-Zellen. Betroffen sind häufig junge weibliche Patienten vor allem bei mediastinalem und supraklavikulärem Befall.
• Gemischtzellige Form (15 Prozent der Fälle)
  Bei über 50 Jahre alten Patienten ist dies die häufigste Form des Hodgkin-Lymphoms, wobei Männer häufiger als Frauen betroffen sind. Ein zervikales, aber auch ein abdominelles Vorkommen ist typisch. Histologisch zeigt sich ein buntes Bild mit vielen HRS-Zellen.
• Lymphozytenreiche Form (drei bis vier Prozent der Fälle)
  Diese Form tritt meistens als zervikaler oder axillärer Lymphknotenbefall auf und kommt gehäuft bei männlichen Patienten um das 30. Lebensjahr vor. Histologisch dominieren B-Lymphozyten.
• Lymphozytenarme Form (ein bis zwei Prozent der Fälle)
  Diese seltene Form ist typisch für Patienten im hohen Alter und manifestiert sich oft im Bauchraum (Abdomen). Im Zellbild zeigen sich wenige Lymphozyten und atypische HRS-Zellen mit Mitosen.

Bei den heutigen Therapiemöglichkeiten unterscheiden sich die einzelnen Formen des klassischen Hodgkin-Lymphoms kaum in der #Prognose.

Den klassischen Formen steht das lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom (Abkürzung: LPHD, frühere Bezeichnung: noduläres Paragranulom) gegenüber, typischerweise CD30- und CD15-negativ, dafür positiv für den B-Zell-Marker CD20. Die eigentlichen Tumorzellen dieses Typs sind lymphozytische und/oder histiozytische Zellen (L&H-Zellen), die große Ähnlichkeit mit den Hodgkin- und Sternberg-Reed-Zellen des klassischen Hodgkin-Lymphoms aufweisen können. Eine Besonderheit sind Popcorn-Zellen, eine Variation der HRS-Zellen. Der klinische Verlauf ist bei einer nur geringen Tendenz zur Metastasierung so gut, dass in lokalisierten Stadien (IA) eine Strahlentherapie ohne eine zusätzliche Chemotherapie ausreichend ist.

Das Hodgkin-Lymphom beginnt zumeist mit schmerzlosen, zu Paketen verbackenen Lymphknotenschwellungen, die bei 80 bis 90 Prozent der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden sind. Sie treten vor allem am Hals (zervikal), unter der Achsel (axillär) oder in der Leistenregion (inguinal) auf, jedoch auch im Mittelfell des Brustkorbs (mediastinal) und (bei der abdominellen Lymphogranulomatose) im Bauchraum (abdominal).

Begleitend kommt es zu unspezifischen Allgemeinsymptomen, der sogenannten B-Symptomatik. Darunter versteht man Fieber (gelegentlich als wellenförmiges Pel-Ebstein-Fieber), Nachtschweiß und eine (nicht anders erklärbare) Gewichtsabnahme von mehr als zehn Prozent innerhalb von sechs Monaten. Leistungsminderung und Juckreiz können ebenfalls bestehen. Selten ist eine Schmerzhaftigkeit der geschwollenen Lymphknoten nach Alkoholgenuss, dieser sogenannte Alkoholschmerz ist jedoch fast pathognomonisch für Hodgkin-Lymphome.[10] In manchen Fällen kann auch eine Leber- (Hepatomegalie) oder Milzvergrößerung (Splenomegalie) beobachtet werden.

In fortgeschrittenen Stadien mit Organbefall kann es zu Störungen des Nervensystems, des Hormonhaushaltes, des Urogenitaltraktes sowie zu Beschwerden bei Skelett- und Lungenbefall kommen. Eine Abschwächung des Immunsystems und infolgedessen gehäufte Infektionen, vor allem Tuberkulose, Pilz- und Virusinfektionen, sind möglich.

Hodgkin-Lymphome können auch durch paraneoplastische Syndrome in Erscheinung treten. Darunter versteht man Erkrankungen oder Symptomkomplexe, welche zumeist durch Autoimmunmechanismen verursacht werden, die wiederum auf einen bisweilen noch nicht diagnostizierten Morbus Hodgkin zurückzuführen sind. Mögliche paraneoplastische Syndrome sind Hauterkrankungen wie erworbene Ichthyosis[11] und Pemphigus[12] oder Erkrankungen des Nervensystems wie autonome, motorische und sensorische Neuropathien (Nervenschäden),[13] Encephalitis (Gehirnentzündung)[14] oder das so genannte Ophelia-Syndrom. bestehend aus Hippokampussklerose und Demenz.[15] Auch Autoimmunerkrankungen der Augen wie eine Entzündung der Lederhaut (Skleritis) kommen in diesem Zusammenhang vor.[16] Die paraneoplastischen Syndrome treten dabei oftmals vor der Ersterkrankung oder dem Rezidiv auf.

Die Therapie des Hodgkin-Lymphoms basiert auf Chemotherapie und Bestrahlung. Die Therapie wird an das Stadium der Krankheit angepasst, wobei anhand des Ann-Arbor-Stadiums und vorhandener Risikofaktoren die drei Gruppen limitierte Stadien, intermediäre Stadien und fortgeschrittene Stadien eingeteilt werden (siehe Tabelle). Vor Beginn einer Chemotherapie sollte sichergestellt werden, dass Maßnahmen zur Sicherung der Fortpflanzungsfähigkeit des Patienten ergriffen wurden (zum Beispiel das Einfrieren von Spermien).

Strahlentherapie

Bestrahlungsfelder bei involved-field-Bestrahlung des Hodgkin-Lymphoms
Befall	Bestrahlungsfelder
Stadium II Befall der Halslymphknoten rechts und der Lymphknoten im oberen Mediastinum
Hodgkin Stadium II (Schema)	Hodgkin Stadium II (Schema) mit Bestrahlungsfeldern
Stadium III wie oben, zusätzlich: Lymphknotenbefall der linken Halsseite und Lymphknotenbefall unter dem Zwerchfell
Hodgkin Stadium III (Schema)	Hodgkin Stadium III (Schema) mit Bestrahlungsfeldern
Gelb: vom Hodgkin-Lymphom betroffene Areale Rot: Bestrahlungsfelder Blau: Zwerchfell

Bei einem nodulären Paragranulom (NLPHL) findet auch eine alleinige Bestrahlung ohne Chemotherapie statt.[2] Die Bestrahlung (Radiotherapie) erfolgt in der involved-field-Technik, worunter man eine Bestrahlung jedes klinisch manifesten Befalles unter Aussparung der angrenzenden Region versteht. Die empfohlene Gesamtdosis beträgt dabei je nach Stadium 20 oder 30 Gray (Gy), die in Einzeldosen von etwa 2 Gy pro Behandlungstag aufgeteilt wird. Weiterhin kommt nach Chemotherapie die konsolidierende Bestrahlung von ausgesuchten Tumorlokalisationen – wie Bulk-Regionen oder Resttumoren – in Frage.[2] In den Studien HD16 und HD17 wird bei negativem PET auf eine Bestrahlung nach Chemotherapie verzichtet, um die Spättoxizität der Behandlung zu mindern.[2]

Bei Kindern und Jugendlichen findet die Strahlentherapie ebenfalls Anwendung. Grundsätzlich folgt sie dabei den gleichen Prinzipien wie die Strahlentherapie bei Erwachsenen. Bestrahlt werden alle Regionen, die zum Diagnosezeitpunkt befallen waren (für die Risikogruppen intermediär und hoch beziehungsweise intermediate disease und extended disease). Dies bedeutet, dass die anfänglich betroffene Region bestrahlt wird, auch wenn sich unter Chemotherapie der Befall vollständig zurückgebildet hat. Die Bestrahlung erfolgt ebenfalls in der involved-field-Technik: das befallene Areal wird mit einem Sicherheitsabstand von 2 bis 3 cm bestrahlt. Die bei Kindern und Jugendlichen verwendete Gesamtdosis (Kumulativdosis) beträgt 20–30 Gy, die Aufteilung (Fraktionierung) wird mit Einzeldosen von 2 Gy pro Tag verabreicht.

Aufgrund des zumeist noch fortschreitenden Wachstums im Kindesalter ist die Bestrahlung größerer Regionen mit der involved-field-Technik bei ausgedehntem Befall (Stadium III oder IV nach Ann Arbor) nicht unproblematisch. Wenn oberhalb und unterhalb des Zwerchfells Lymphknotenregionen durch das Hodgkin-Lymphom betroffen sind, ergeben sich trotz der Begrenzung der Bestrahlungsfelder mittels der involved-field-Technik in der Summe große Bestrahlungsfelder. Diese enthalten oft Strukturen mit besonderer Bedeutung für das Wachstum, beispielsweise Wirbelsäule oder Schilddrüse.

Darüber hinaus ist der Zusammenhang zwischen Strahlentherapie des Hodgkin-Lymphoms und der Entstehung von Sekundärmalignomen (Zweitkrebserkrankung) gut beschrieben und mittlerweile etabliert. Die Häufigkeit oder Wahrscheinlichkeit, dass Zweitmalignome auftreten, hängt einerseits von der verwendeten Dosis und andererseits vom Bestrahlungsfeld und dessen Größe ab. Folgerichtig ist es Ziel von Therapieweiterentwicklungen, die Bestrahlung auf das unumgängliche Maß zu reduzieren. Eine Dosisabsenkung unter 20 Gy Gesamtdosis ist nicht sinnvoll, da bei einer solchen Dosis die Wirksamkeit der Bestrahlung gegen das Hodgkin-Lymphom eingeschränkt wird. Ein Ansatz verfolgt die Reduktion der Bestrahlungsfelder. Einerseits kann durch Intensivierung oder neue Chemotherapien die Notwendigkeit einer Bestrahlung vermindert werden. Zum anderen können unter Chemotherapie vollständig zurückgebildete befallene Regionen von der Bestrahlung ausgenommen werden. Um möglichst die therapeutischen Effektivität der Gesamtbehandlung nicht zu vermindern, werden zur Feststellung der Bestrahlungsnotwendigkeit Untersuchungsverfahren wie das PET eingesetzt.

Gegen Ende des 20. Jahrhunderts ist es gelungen, die Überlebensraten deutlich zu steigern. Durch die stadienangepasste Therapie ist die Prognose mittlerweile auch für fortgeschrittene Stadien gut. Die Auswertung der dritten Studiengeneration der GHSG ergab eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von über 90 Prozent auch für mittlere Stadien (HD8-Studie) und fortgeschrittene Stadien (HD9-Studie),[37][38] was durch die Zwischenergebnisse der vierten Studiengeneration gestützt wird.

Die Behandlungsergebnisse bei einem Rückfall oder Wiederauftreten des Hodgkin-Lymphoms hängen im Wesentlichen vom Zeitraum zwischen Abschluss der ersten Behandlung und Auftreten des Rückfalls ab. Wenn der Rückfall binnen drei bis zwölf Monate nach Ende der Erstbehandlung auftritt, ist die Prognose des Rückfalls mit nachfolgender Therapie schlechter als bei einem Rückfall, der mehr als zwölf Monate nach Ende der Erstbehandlung auftritt. Neben dem Zeitpunkt des Rückfalls sind auch die Ausmaße und Begleiterscheinungen des Rückfalls selbst von prognostischer Bedeutung. Ungünstig sind ein Rückfall mit Ausdehnung entsprechend Stadium III oder IV nach Ann Arbor, ein Hämoglobin-Wert von weniger als 10,5 g/dl bei Frauen und weniger als 12,0 g/dl bei Männern. Diese drei Kriterien oder Faktoren bestimmen nach Daten der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG; Internistische Onkologie) wesentlich die Prognose. Patienten, welche keines der drei Kriterien erfüllen, weisen eine rezidivfreie Vier-Jahre-Überlebensrate von 48 Prozent auf. Patienten, welche alle drei Kriterien erfüllen, weisen eine rezidivfreie Vier-Jahre-Überlebensrate von 17 Prozent auf.[39][40]

Patienten, die

1. während oder nach der erstmaligen Behandlung ihres Hodgkin-Lymphoms nicht in Vollremission (komplettes Verschwinden der Krankheit) kommen oder
2. unter laufender Therapie einen Progress (Fortschreiten) der Krankheit erfahren oder
3. binnen drei Monaten nach Beendigung der Erstbehandlung einen Rückfall erleiden,

haben ebenfalls eine schlechte Prognose. Nach den Daten der GHSG beträgt die rezidivfreie Fünf-Jahre-Überlebensrate bei diesen Patienten 17 Prozent. Sofern eine Hochdosis-Chemotherapie durchgeführt wird, steigt die rezidivfreie Fünf-Jahre-Überlebensrate auf 42 Prozent. Allerdings erhalten nur 33 Prozent der Patienten mit den vorgenannten Kriterien eine Hochdosischemotherapie, da bei den verbleibenden 67 Prozent das Hodgkin-Lymphom rapide fortschreitet oder die Hochdosis-Chemotherapie mit einem extrem hohen Nebenwirkungsrisiko verbunden ist. Auch sind Patienten oftmals für eine geplante Hochdosis-Chemotherapie in einem nicht zureichenden Allgemeinzustand.[41]

Bei Kindern und Jugendlichen ist durch die Anwendung von multimodalen Therapieoptimierungsstudien die Prognose in den entwickelten Ländern exzellent. In Deutschland haben zwischen 1994 und 2003 96 Prozent aller 920 Fälle fünf Jahre überlebt, zehn Jahre nach Diagnosestellung lebten von den 920 Fällen noch 95 Prozent.[42]

Nach der Initialtherapie besteht eine gute Prognose. Die Langzeittoxizität von Radio- und Chemotherapie kann folgende Auswirkung haben:
Schädigung des Herzmuskels (durch Adriamycin und Bestrahlung) und der Lunge (durch Bleomycin und Bestrahlung), Schilddrüsenfunktionsstörungen sowie Störungen der Fruchtbarkeit wurden beobachtet.[43] Eine bedeutende Spätkomplikation ist die sekundäre Entwicklung anderer Krebsformen, insbesondere solider Tumoren, wie dem Mammakarzinom, dem Schilddrüsenkarzinom, dem Bronchialkarzinom[44], dem kolorektalen Karzinom und dem Magenkarzinom[45] oder hämatologischer Neoplasien wie der akuten myeloischen Leukämie,[46] eines myelodysplastischen Syndroms[47] oder eines Non-Hodgkin-Lymphoms. Die Erkrankungsrate an solchen Zweitneoplasien liegt etwa bei 15–20 Prozent in 20 Jahren[48], welche jedoch durch die Therapieform[49] und andere Faktoren[50] beeinflusst wird.[51][52][53]

Der Morbus Hodgkin war nicht die erste Krebserkrankung, die entdeckt wurde, aber eine der ersten, für die wirksame Therapiemöglichkeiten entwickelt wurden. Wiederholte Verbesserungen der Therapie und deren klinische Überprüfung in Studien haben beim anfangs unheilbaren Morbus Hodgkin zu den heutigen Therapieerfolgen geführt.

Marcello Malpighi beschrieb 1666 als einer der Ersten in seiner Schrift De viscerum structura exercitatio anatomica wahrscheinlich ein Hodgkin-Lymphom.

Benannt wurde die Krankheit nach Thomas Hodgkin, der im Januar 1832 in seiner Arbeit On the morbid appearances of the Adsorbent Glands and Spleen verschiedene Fälle einer Krankheit, die das lymphatische System betrifft, beschrieb.[54]

Thomas Hodgkin

1872 und 1878 veröffentlichten Langhans und Greenfield erstmals Arbeiten zu histopathologischen Aspekten der Krankheit, die Sternberg-Reed-Zellen wurden jedoch erst 1898 von Carl Sternberg[55] und 1902 von Dorothy Reed[56] unabhängig voneinander beschrieben. Benannt nach Sternberg erhielt das Hodgkin-Lymphom auch den Namen Sternbergsche Krankheit.[57]

Krumbhaar und Krumbhaar beobachteten 1919 erstmals, dass eine Senfgas-Vergiftung mit einer Leukopenie einhergeht.[58] 1931 führten Adair und Mitarbeiter die ersten experimentellen Untersuchungen über den Einsatz von Senfgas (Dichloroethylsulfid) bei Krebserkrankungen durch.[59] Im Zweiten Weltkrieg beobachtete man bei alliierten Soldaten, die nach dem Untergang des Munitionstransporters SS John Harvey (Bari, 2. Dezember 1943) Senfgas-Derivaten der N-Lost-Gruppe ausgesetzt waren,[60] eine Suppression von Knochenmark und Lymphsystem, was in den folgenden Jahren systematisch von verschiedenen Forschern wie Goodman (1946) untersucht wurde. Diese Beobachtungen und Untersuchungen mündeten in der Entwicklung von zunächst Mechlorethamin (Mustargen^®), nachfolgend Cyclophosphamid (1959) und des darauf basierenden MOPP-Therapieschemas (1964), der ersten Kombinations-Polychemotherapie des Morbus Hodgkin.[61][62] Der erste publizierte Einsatz von Mechlorethamin in der Behandlung des Morbus Hodgkin bei Kindern erfolgte 1952.[63] In den folgenden Jahrzehnten wurde intensiv zu den Kombinationschemata geforscht und es wurden immer neue Therapien entwickelt, wie beispielsweise MOPP, ABVD, COPP und BEACOPP.

Im April 1971 wurden bei der Konferenz in Ann Arbor, USA, wichtige Definitionen zur Diagnose und Klassifikation (Ann-Arbor-Klassifikation) festgelegt. Die Deutsche Hodgkin-Studiengruppe erforscht seit 1978 die Effektivität verschiedener Therapien in großen, multizentrischen Studien und hat dadurch wesentlich zu den aktuellen Therapieempfehlungen und der damit verbundenen Prognoseverbesserung beigetragen.

1975 gelang Milstein und Köhler erstmals die Herstellung monoklonaler Antikörper, was als maßgebliche Grundlage für heutige Antikörpertherapien 1984 mit dem Nobelpreis für Medizin honoriert wurde. Auf dieser Basis wurde in den 1990er Jahren der Antikörper Rituximab für die Therapie der Non-Hodgkin-Lymphome eingeführt, 2002 wurde ein erfolgreicher Einsatz auch bei der lymphozyten-prädominanten Form des Morbus Hodgkin nachgewiesen. Eine Pilotstudie von Younes et al. zur Therapie beim klassischen Hodgkin-Lymphom läuft seit 2003.

Im Dezember 2005 veröffentlichten Mathas und Mitarbeiter[5] sowie Knight, Robertson und deren Mitarbeiter[6] verschiedene molekulare Mechanismen zur Entstehung der Krankheit, die vorher weitgehend unklar und lange Gegenstand intensiver Forschung gewesen waren.

Lehrbücher

• P. Calabresi, B. A. Chabner: Antineoplastic Agents. In: A. G. Gilman, T. W. Rall, A. S. Nies, P. Taylor (Hrsg.): Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 8., internationale Ausgabe. McGraw-Hill Health Professions Division, New York / St. Louis / San Francisco 1992, ISBN 0-07-112621-X.
• B. A. Chabner, D. L. Longo (Hrsg.): Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. 2. Auflage. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia / Baltimore / New York 1996, ISBN 0-397-51418-2.
• V. DeVita, S. Hellman, S. A. Rosenberg: Cancer. Principles and Practice of Oncology. 6. Auflage. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia / Baltimore / New York 2000, ISBN 0-7817-2387-6.
• F. L. Greene, D. L. Page, I. D. Fleming, A. Fritz, C. M. Balch: AJCC Cancer Staging Handbook. 6. Auflage. Springer, New York / Berlin / Heidelberg 2002, ISBN 0-387-95271-3.
• Markus Sieber, Andrea Staratschek-Jox, Volker Diehl: Hodgkin-Lymphom. (PDF) In: Lehrbuch der Klinischen Onkologie (Springer). v. W. Hiddemann, C. Bartram, H. Huber, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 3. Dezember 2008; abgerufen am 20. August 2009.
• P. A. Pizzo, D. G. Poplack: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 4. Auflage. Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia / Baltimore / New York 2001, ISBN 0-7817-2658-1.
• R. L. Souhami, I. Tannock, P. Hohenberger, J.-C. Horiot: Oxford Textbook of Oncology. 2. Auflage. Oxford University Press, Oxford 2002, ISBN 0-19-262926-3.

Leitlinien

• S3-Leitlinie Hodgkin-Lymphom, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von erwachsenen Patienten der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO). In: AWMF online (Stand 2013)
• S1-Leitlinie Hodgkin-Lymphom der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH). In: AWMF online (Stand 2007)

Commons: Hodgkin-Lymphom – Sammlung von Bildern

• Deutsche Hodgkin-Studiengruppe (GHSG)
• Kompetenznetz Maligne Lymphome
• Detaillierte Informationen zur historischen Entwicklung der Hodgkin-Forschung (englisch)
• Informationen zum Morbus Hodgkin bei Kindern und Jugendlichen der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), Deutschland
• Hodgkin-Lymphom. (PDF; 1,36 MB) Ratgeber der Deutschen Krebshilfe (Die blauen Ratgeber 21)

1. Jahresbericht 2004 des Deutschen Kinderkrebsregisters (DKKR) der Universität Mainz. (PDF) Deutsches Kinderkrebsregister, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 28. September 2007; abgerufen am 19. März 2011.
2. Herold: Innere Medizin: eine vorlesungsorientierte Darstellung: unter Berücksichtigung des Gegenstandskataloges für die Ärztliche Prüfung: mit ICD-10-Schlüssel im Text und Stichwortverzeichnis. Gerd Herold, Köln 2013, ISBN 978-3-9814660-2-7.
3. A. Zambelli u. a.: Hodgkin’s disease as unusual presentation of post-transplant lymphoproliferative disorder after autologous hematopoietic cell transplantation for malignant glioma. In: BMC Cancer. Band 5, 23. August 2005, S. 109, PMID 16117828
4. S. Caillard u. a.: Myeloma, Hodgkin disease, and lymphoid leukemia after renal transplantation: characteristics, risk factors and prognosis. In: Transplantation. Band 81, Nr. 6, 27. März 2006, S. 888–895. PMID 16570013
5. S. Mathas u. a.: Intrinsic inhibition of transcription factor E2A by HLH proteins ABF-1 and Id2 mediates reprogramming of neoplastic B cells in Hodgkin lymphoma. In: Nature Immunology. Band 7, Nr. 2, 2006, S. 207–215, PMID 16369535
6. J. S. Knight u. a.: Epstein-Barr virus latent antigen 3C can mediate the degradation of the retinoblastoma protein through an SCF cellular ubiquitin ligase. In: PNAS. Band 102, Nr. 51, 2005, S. 18562–18566, PMID 16352731, PMC 1317900 (freier Volltext)
7. Henry H. Balfour Jr.: Progress, prospects, and problems in Epstein-Barr virus vaccine development. In: Current Opinion in Virology. Band 6, Juni 2014, ISSN 1879-6257, S. 1–5, doi:10.1016/j.coviro.2014.02.005.
8. J. Cossman u. a.: Reed-Sternberg cell genome expression supports a B-cell lineage. In: Blood. Band 94, Nr. 2, 1999, S. 411–416, PMID 10397707.
9. A. C. Feiler, H. Herbst, A. Marx: Lymphatisches System. In: W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz, H. Moch (Hrsg.): Pathologie. 4. Auflage. München 2008, S. 565–567.
10. Kompetenznetz Maligne Lymphome. Abgerufen am 28. März 2014.
11. E. Rizos u. a.: Acquired icthyosis: a paraneoplastic skin manifestation of Hodgkin’s disease. In: The Lancet Oncology. Band 3, Nr. 12, 2002, S. 727, PMID 12473513
12. W. Tilakaratne und M. Dissanayake: Paraneoplastic pemphigus: a case report and review of literature. In: Oral Diseases. Band 11, Nr. 5, September 2005, S. 326–329. PMID 16120122
13. B. C. Oh u. a.: A case of Hodgkin’s lymphoma associated with sensory neuropathy. In: J Korean Med Sci. Band 19, Nr. 1, Februar 2004, S. 130–133, PMID 14966355
14. S. Kung u. a.: Delirium resulting from paraneoplastic limbic encephalitis caused by Hodgkin’s disease. In: Psychosomatics. Band 43, Nr. 6, November-Dezember 2002, S. 498–501, PMID 12444235.
15. T. Shinohara u. a.: Pathology of pure hippocampal sclerosis in a patient with dementia and Hodgkin’s disease: the Ophelia syndrome. In: Neuropathology. Band 25, Nr. 4, Dezember 2005, S. 353–360, PMID 16382785.
16. M. M. Thakker u. a.: Multifocal nodular episcleritis and scleritis with undiagnosed Hodgkin’s lymphoma. In: Ophthalmology. Band 110, Nr. 5, Mai 2003, S: 1057–1060, PMID 12750114.
17. Prof. Dr. Nicole Skoetz, Prof. Dr. Andreas Engert, Nina Kreuzberger: S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin Lymphoms bei erwachsenen Patienten. Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) , der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) und der Deutschen Krebshilfe., 1. Oktober 2022, S. 29, abgerufen am 19. Dezember 2023.
18. F. L. Greene u. a.: AJCC Cancer Staging Handbook. 6. Auflage. Springer, New York/ Berlin/ Heidelberg 2002.
19. T. Lister u. a.: Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. In: Journal of Clinical Oncology. 1989, Nr. 7, S. 1630.
20. Therapie - GHSG - German Hodgkin Study Group. Abgerufen am 28. März 2014.
21. G. Schellong: Cooperative therapy study HD 78 for Hodgkin’s disease in children and adolescents. In: Monatsschrift für Kinderheilkunde Band 127, Nr. 8, August 1979, S. 487–489, PMID 470955
22. Summary of the European public assessment report (EPAR) for Adcetris
23. YE Deutsch, T Tadmor, ER Podack, u. a. CD30: an important new target in hematologic malignancies. In: Leukemia & Lymphoma. Band 52, 2011, S. 1641–1654 PMID 21619423
24. N. M. Okeley, J. B. Miyamoto, Zhang X. u. a. Intracellular activation of SGN-35, a potent anti-CD30 anti-body-drug conjugate. In: Clinical Cancer Research. Band 16, 2010, S. 888–897, PMID 20086002
25. A. Rothe, S. Sasse, H. Goergen u. a.: Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30+ hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group experience. In: Blood. Band 120, 2012, S. 1470–1472, PMID 22786877
26. A. Younes, A. K. Gopal, S. E. Smith u. a.: Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. In: Journal of Clinical Oncology. Band 30, 2012, S. 2183–2189, PMID 22454421
27. B. Pro, R. Advani, P. Brice u. a.: Brentuximab Vedotin (SGN-35) in Patients With Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma: Results of a Phase II Study. In: Journal of Clinical Oncology. Band 30, 2012, S. 2190–2196, PMID 22614995
28. Marius Goldkuhle, Maria Dimaki, Gerald Gartlehner, Ina Monsef, Philipp Dahm: Nivolumab for adults with Hodgkin’s lymphoma (a rapid review using the software RobotReviewer). In: Cochrane Database of Systematic Reviews. 12. Juli 2018, doi:10.1002/14651858.CD012556.pub2 (wiley.com [abgerufen am 9. Juli 2020]).
29. Sven Borchmann, Melita Cirillo u. a.: Pretreatment Vitamin D Deficiency Is Associated With Impaired Progression-Free and Overall Survival in Hodgkin Lymphoma. In: Journal of Clinical Oncology. 2019, doi:10.1200/JCO.19.00985.
30. Linus Knips, Nils Bergenthal, Fiona Streckmann, Ina Monsef, Thomas Elter: Aerobic physical exercise for adult patients with haematological malignancies. In: Cochrane Database of Systematic Reviews. 31. Januar 2019, doi:10.1002/14651858.CD009075.pub3 (wiley.com [abgerufen am 9. Juli 2020]).
31. Angela Aldin, Lisa Umlauff, Lise J. Estcourt, Gary Collins, Karel G. M. Moons: Interim PET-results for prognosis in adults with Hodgkin lymphoma: a systematic review and meta-analysis of prognostic factor studies. In: Cochrane Database of Systematic Reviews. 13. Januar 2020, doi:10.1002/14651858.CD012643.pub3 (wiley.com [abgerufen am 9. Juli 2020]).
32. N. Schmitz, A. Sureda: The role of allogeneic stem-cell transplantation in Hodgkin’s disease. In: Eur J Haematol Suppl. Band 66, Juli 2005, S. 146–149, PMID 16007884
33. Deutsches Ärzteblatt, 28. September 2010: Nutzen der allogenen Stammzelltransplantation bei Hodgkin nicht belegt (Memento vom 21. April 2015 im Internet Archive)
34. I. Alvarez u. a.: Nonmyeloablative stem cell transplantation is an effective therapy for refractory or relapsed hodgkin lymphoma: results of a spanish prospective cooperative protocol. In: Biology of Blood and Marrow Transplantation. Band 12, Nr. 2, Februar 2006, S. 172–183, PMID 16443515
35. Lise Estcourt, Simon Stanworth, Carolyn Doree, Sally Hopewell, Michael F. Murphy: Prophylactic platelet transfusion for prevention of bleeding in patients with haematological disorders after chemotherapy and stem cell transplantation. In: Cochrane Database of Systematic Reviews. 16. Mai 2012, doi:10.1002/14651858.CD004269.pub3 (wiley.com [abgerufen am 9. Juli 2020]).
36. Lise J. Estcourt, Simon J. Stanworth, Carolyn Doree, Sally Hopewell, Marialena Trivella: Comparison of different platelet count thresholds to guide administration of prophylactic platelet transfusion for preventing bleeding in people with haematological disorders after myelosuppressive chemotherapy or stem cell transplantation. In: Cochrane Database of Systematic Reviews. 18. November 2015, doi:10.1002/14651858.CD010983.pub2 (wiley.com [abgerufen am 9. Juli 2020]).
37. A. Engert u. a.: Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. In: Journal of Clinical Oncology. Band 21, Nr. 19, 2003, S. 3601–3608. PMID 12913100
38. V. Diehl u. a.: Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. In: NEJM. Band 353, Nr. 7, 2005, S. 744, PMID 12802024.
39. R. Kuppers u. a.: Advances in biology, diagnostics, and treatment of Hodgkin’s disease. In: Biology of Blood and Marrow Transplantation. Band 12, Nr. 1, Supplement 1, Januar 2006, S. 66–76, PMID 16399588
40. A. Josting u. a.: A new prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin lymphoma registered in the database of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). In: Journal of Clinical Oncology. Band 20, 2002, S. 221–230, PMID 11773173
41. A. Josting u. a.: Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin’s lymphoma – a report from the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (GHSG). In: Blood. Band 96, 2000, S. 1280–1286, PMID 10942369.
42. Jahresbericht 2004 des Deutschen Kinderkrebsregisters, Universität Mainz (Memento vom 28. September 2007 im Internet Archive)
43. Gerd Herold: Innere Medizin: eine vorlesungsorientierte Darstellung unter Berücksichtigung des Gegenstandskataloges für die Ärztliche Prüfung mit ICD 10-Schlüssel im Text und Stichwortverzeichnis. 2016. Auflage. Herold, Köln 2016, ISBN 978-3-9814660-5-8.
44. Paul Lorigan, John Radford, Anthony Howell, Nick Thatcher: Lung cancer after treatment for Hodgkin’s lymphoma: a systematic review. In: The Lancet. Oncology. Band 6, Nr. 10, Oktober 2005, ISSN 1470-2045, S. 773–779, doi:10.1016/S1470-2045(05)70387-9, PMID 16198983.
45. Lindsay M. Morton, Graça M. Dores, Rochelle E. Curtis, Charles F. Lynch, Marilyn Stovall: Stomach cancer risk after treatment for hodgkin lymphoma. In: Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 31, Nr. 27, 20. September 2013, ISSN 1527-7755, S. 3369–3377, doi:10.1200/JCO.2013.50.6832, PMID 23980092, PMC 3770865 (freier Volltext).
46. Dennis A. Eichenauer, Indra Thielen, Heinz Haverkamp, Jeremy Franklin, Karolin Behringer: Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. In: Blood. Band 123, Nr. 11, 13. März 2014, ISSN 1528-0020, S. 1658–1664, doi:10.1182/blood-2013-07-512657, PMID 24478403.
47. Dennis A. Eichenauer, Indra Thielen, Heinz Haverkamp, Jeremy Franklin, Karolin Behringer: Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. In: Blood. Band 123, Nr. 11, 13. März 2014, ISSN 1528-0020, S. 1658–1664, doi:10.1182/blood-2013-07-512657, PMID 24478403.
48. G. M. Dores u. a.: Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin’s disease: a population-based evaluation over 25 years. In: Journal of Clinical Oncology. Band 20, Nr. 16, 2002, S. 3484–3494, PMID 12177110.
49. Anthony J. Swerdlow, Craig D. Higgins, Paul Smith, David Cunningham, Barry W. Hancock: Second cancer risk after chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma: a collaborative British cohort study. In: Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 29, Nr. 31, 1. November 2011, ISSN 1527-7755, S. 4096–4104, doi:10.1200/JCO.2011.34.8268, PMID 21969511.
50. Amit Sud, Hauke Thomsen, Kristina Sundquist, Richard S. Houlston, Kari Hemminki: Risk of Second Cancer in Hodgkin Lymphoma Survivors and Influence of Family History. In: Journal of Clinical Oncology. Band 35, Nr. 14, 10. Mai 2017, ISSN 0732-183X, S. 1584–1590, doi:10.1200/JCO.2016.70.9709, PMID 28384078, PMC 5455705 (freier Volltext).
51. Andrea K. Ng, M. V. Patricia Bernardo, Edie Weller, Kendall Backstrand, Barbara Silver: Second malignancy after Hodgkin disease treated with radiation therapy with or without chemotherapy: long-term risks and risk factors. In: Blood. Band 100, Nr. 6, 15. September 2002, ISSN 0006-4971, S. 1989–1996, doi:10.1182/blood-2002-02-0634, PMID 12200357.
52. Michael Schaapveld, Berthe M. P. Aleman, Anna M. van Eggermond, Cécile P. M. Janus, Augustinus D. G. Krol: Second Cancer Risk Up to 40 Years after Treatment for Hodgkin’s Lymphoma. In: New England Journal of Medicine. Band 373, Nr. 26, 24. Dezember 2015, ISSN 0028-4793, S. 2499–2511, doi:10.1056/NEJMoa1505949.
53. F. E. van Leeuwen, W. J. Klokman, A. Hagenbeek, R. Noyon, A. W. van den Belt-Dusebout: Second cancer risk following Hodgkin's disease: a 20-year follow-up study. In: Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 12, Nr. 2, Februar 1994, ISSN 0732-183X, S. 312–325, doi:10.1200/JCO.1994.12.2.312, PMID 8113838.
54. T. Hodgkin: On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. In: Medico-Chirurgical Transactions. (London) Band 17, 1832, S. 68–114, PMID 4630498.
55. C. Sternberg: Über eine eigenartige unter dem Bilde der Pseudoleukämie verlaufende Tuberculose des lymphatischen Apparates. In: Zeitschrift für Heilkunde. Band 19, 1898, S. 21.
56. D. M. Reed: On the pathological changes in Hodgkin’s disease, with special reference to its relation to tuberculosis. In: Johns Hopkins Hosp Rep. Band 10, 1902, S. 133.
57. Ludwig Heilmeyer, Herbert Begemann: Blut und Blutkrankheiten. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 376–449, hier: S. 434–437: Die Lymphogranulomatose (malignes Granulom, Sternbergsche Krankheit, Hodgkinsche Krankheit).
58. P. Calabresi, B. A. Chabner: Antineoplastic Agents. In: A. G. Gilman, T. W. Rall, A. S. Nies, P. Taylor (Hrsg.): Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 8th international edition. McGraw-Hill Health Professions Division. New York/ St. Louis/ San Francisco 1992, ISBN 0-07-112621-X.
59. C. P. J. Adair, H. J. Bagg: Experimental and clinical studies on the treatment of cancer by dichloroethylsulphide (mustard gas). In: Annals of Surgery. Band 93, 1931, S. 190.
60. Janusz Piekałkiewicz: Die Schlacht von Monte Cassino. Zwanzig Völker ringen um einen Berg. Bechtermünz Verlag, Augsburg, ISBN 3-86047-909-1, S. 66/67.
61. L. S. Goodman u. a.: Use of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin’s disease, lymphosarcoma, leukemia. In: JAMA. Band 132, 1946, S. 126, PMID 6368885
62. V. T. DeVita Jr. u. a.: Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin’s disease. In: Annals of Internal Medicine. Band 73, 1970, S. 881, PMID 5525541
63. M. Medetti: Nitrogen mustards in the treatment of children. In: Osp Maggiore. Band 40, Nr. 1, Januar 1952, S. 38–40, PMID 14941617.

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