Hageman-Faktor

Das Gen des Hageman-Faktors liegt beim Menschen auf Chromosom 5 Genlocus q33-qter.

Faktor XII wird auf der Oberfläche von prokoagulanten Thrombozyten aktiviert. Thrombozyten setzen Polyphosphate (langkettige Polymere aus Phosphatuntereinheiten) frei, die Faktor XII effizient aktivieren. Aktiver Faktor XII gibt dann über sein Substrat Faktor XI der intrinsischen Blutgerinnungskaskade den Anstoß, was zur Fibrinbildung führt.

Trifft der Hageman-Faktor auf negativ geladene Oberflächen (in vivo: Polyphosphate, Kollagen, Zellfragmente, bakterielle Endotoxine; in vitro: Glas, Kaolin, Asbest, Harnsäurekristalle, langkettige Fettsäuren), so wird er voraktiviert. Diese voraktivierte Form katalysiert die Umwandlung von Präkallikrein (Fletcher-Faktor) zu Kallikrein. Dieses wandelt nun hochmolekulares Kininogen (Fitzgerald-Faktor) zu Kinin um. Kallikrein und Kinin wandeln wiederum den Hageman-Faktor in seine aktivierte Form um; sie wird als Faktor XIIa bezeichnet. Hierbei erfolgt durch limitierte Proteolyse eine Spaltung einer einzigen Peptidbindung und es entsteht eine Zweikettenform. Beide Untereinheiten sind noch durch eine Disulfidbrücke kovalent miteinander verknüpft. Aktivierter Hageman-Faktor aktiviert durch Proteolyse Plasma thromboplastin antecedent (Faktor XI) und Plasminogen.

Ein schwerer Mangel an Hageman-Faktor tritt als seltene Erbkrankheit mit einer Häufigkeit von 1:1.000.000 auf, jedoch mit einer leichten Häufung bei Asiaten. Der Mangel verursacht keine erhöhte Neigung zu Blutungen, da die von Faktor XII gestartete Fibrinbildung in Gefäßen keine Bedeutung für die Blutstillung (Hämostase) hat. In genetisch veränderten Mausmodellen, bei denen das Gen für Faktor XII inaktiviert wurde, ist die Thrombusbildung defekt und diese Faktor XII-defizienten Tiere sind in erheblichem Umfang vor Hirnschäden nach Schlaganfall geschützt. Daher bietet sich eine pharmakologische Blockade dieses Faktors an, um die Thrombusbildung zu blockieren, ohne dass dies mit einer erhöhten Blutungsneigung erkauft wird, was mit aktuellen Antikoagulantien (Heparine, Cumarine) der Fall ist. Sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen führt der Mangel von Faktor XII zu einer massiven Erhöhung der partiellen Thromboplastinzeit.[1]

Faktor XII wird durch Polyphosphate, die auf der Oberfläche von aktivierten Thrombozyten exponiert werden , aktiviert (Kontaktphasenaktivierung). Die Polyphosphat-vermittelte Faktor XII-Aktivierung verbindet die primäre Hämostase (Bildung eines Thrombozytenaggregates) mit der sekundären Hämostase (plasmatische Gerinnungskaskaden). Defekte der Polyphosphate-vermittelten Faktor XII-Aktivierung reduzieren die Stabilität von Thromben und blockiert die Bildung von Gerinnseln und schützt so vor Gefäßverschlüssen im arteriellen und venösen Blutkreislauf.[2] Eine kurze Sequenz in der sogenannten Prolin-reichen Domäne der leichten Kette von Faktor XII vermittelt die Bindung an negativ geladenen Oberflächen wie z. B. Polyphosphat[3]

Hereditäres Angioödem: Neben seiner Funktion für die Thrombusbildung startet Faktor XII das Kallikrein-Kininsystem, was zur Bildung des Entzündungsmediators Bradykinin führt. Eine einzige Punktmutation im Faktor XII führt zu einer seltenen erblichen Schwellungserkrankung, dem hereditären Angioödem Typ III.

Multiple Sklerose: Im Blutserum von Patienten mit aktiver Multipler Sklerose wurde eine höhere Menge von Faktor XII als normal im Blut der Patienten gefunden. FXII könnte die Immunantwort bei dieser entzündlichen Erkrankung regulieren. Bei Mäusen mit experimenteller Enzephalomyelitis konnte Blockade des Faktors XII Entzündung und Symptome dämpfen.[4]

Der Hageman-Faktor wurde erstmals 1955 bei einem 37-jährigen Patienten namens John Hageman entdeckt, als bei einer Routineblutuntersuchung vor einer Operation bemerkt wurde, dass die Gerinnungszeit seines Blutes im Reagenzglas erhöht war, ohne dass er hämorrhagische Symptome hatte. Hageman wurde daraufhin von Oscar Ratnoff untersucht, der den Mangel eines bis dato unentdeckten Gerinnungsfaktors feststellte. Ratnoff entdeckte später bei der Untersuchung von Verwandten, dass dieser Mangel autosomal rezessiv vererbt wird.[5][6]

Hageman-Faktor. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)

1. Renné T, Pozgajová M, Grüner S, et al: Defective thrombus formation in mice lacking coagulation factor XII. In: J. Exp. Med. 202. Jahrgang, Nr. 2, Juli 2005, S. 271–81, doi:10.1084/jem.20050664, PMID 16009717, PMC 2213000 (freier Volltext).
2. Müller F, Mutch NJ, Schenk WA, et al: Platelet Polyphosphates are Proinflammatory and Procoagulant Mediators in vivo. In: CELL. 139. Jahrgang, Nr. 6, Dezember 2009, S. 1143–56, doi:10.1016/j.cell.2009.11.001, PMID 20005807, PMC 2796262 (freier Volltext).
3. Marco Heestermans, Clément Naudin, Reiner K. Mailer, Sandra Konrath, Kristin Klaetschke: Identification of the factor XII contact activation site enables sensitive coagulation diagnostics. In: Nature Communications. Band 12, Nr. 1, Dezember 2021, ISSN 2041-1723, S. 5596, doi:10.1038/s41467-021-25888-7 (nature.com [abgerufen am 1. November 2022]).
4. K. Göbel, S. Pankratz u. a.: Blood coagulation factor XII drives adaptive immunity during neuroinflammation via CD87-mediated modulation of dendritic cells. In: Nature Communications. Band 7, 2016, S. 11626, doi:10.1038/ncomms11626, PMID 27188843.
5. RATNOFF OD, MARGOLIUS A: Hageman trait: an asymptomatic disorder of blood coagulation. In: Trans. Assoc. Am. Physicians. 68. Jahrgang, 1955, S. 149–54, PMID 13299324.
6. MARGOLIUS A, RATNOFF OD: Observations on the hereditary nature of Hageman trait. In: Blood. 11. Jahrgang, Nr. 6, Juni 1956, S. 565–9, PMID 13315514.