GM-CSF

Der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor[2][3][4] oder Granulozyten-Monozyten-Kolonien-stimulierende Faktor[5], kurz GM-CSF (von engl. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor[6][7][8]), ist ein Glykoprotein, das in Säugetieren als Zytokin wirkt.

GM-CSF
GM-CSF
Modell nach PDB 2GMF
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 127 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Monomer
Bezeichner
Gen-Name CSF2
Externe IDs
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse Immunstimulans
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Übergeordnetes Taxon Säugetiere[1]
Orthologe
Mensch Maus
Entrez 1437 12981
Ensembl ENSG00000164400 ENSMUSG00000018916
UniProt P04141 P01587
Refseq (mRNA) NM_000758 NM_009969
Refseq (Protein) NP_000749 NP_034099
Genlocus Chr 5: 132.07 – 132.08 Mb Chr 11: 54.25 – 54.25 Mb
PubMed-Suche 1437 12981

Es wird im Körper von Zellen des Immunsystems und des Endothels ins Blut abgegeben. In Kultur kann er die Differenzierung von Vorläuferzellen des Knochenmarks in Granulozyten und Makrophagen bewirken.[9] In Tieren ist eine Differenzierung in Granulozyten und Makrophagen auch ohne GM-CSF möglich, wenn auch deutlich weniger entsprechende Zellen gebildet werden.[10]

GM-CSF ist auch Teil der Immunantwort auf Antigene und Mitogene.

Offenbar handelt es sich bei GM-CSF als T-Zell-Zytokin um einen notwendigen Faktor für die Entstehung von autoimmunen Entzündungsreaktionen wie sie z. B. bei der multiplen Sklerose vorkommen. Es begünstigt dabei außerdem die Einwanderung von gewebeschädigenden Fresszellen in das zentrale Nervensystem.

Therapeutische und experimentelle Verwendung

Rekombinant hergestellter humaner GM-CSF (rhGM-CSF) wird therapeutisch zur Immunstimulation verwendet.

Das biotechnologisch aus Escherichia-coli-Stämmen gewonnene Molgramostim[11] wurde als Leucomax (a.H.) bei der parenteralen Behandlung von Neutropenien, etwa nach Radiotherapie, verwendet. Wegen des vergleichsweise günstigeren Nebenwirkungsprofils werden heute eher G-CSF-Zubereitungen eingesetzt.[12] Als Molgradex wird Molgramostim für die inhalative Behandlung der Alveolarproteinose (autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis, aPAP) entwickelt.[13]

Die glykosilierte, mittels Saccharomyces-cerevisiae-Stämmen produzierte GM-CSF-Variante Sargramostim[14] ist in den USA als Leukine zugelassen zur Beschleunigung der hämatologischen Rekonstitution nach Knochenmarkstransplantation und zur Behandlung der durch zytostatische Therapie einer akuten myeloischen Leukämie (AML) ausgelösten Neutropenie.[15] Ein ebenfalls gykosiliertes rhGM-CSF ist das Regramostim,[16] das aus CHO-Zellen gewonnen und bislang experimentell genutzt wird.

Dendritische Zellen für die Immuntherapie werden üblicherweise aus Monozyten des Patienten durch Kultur in GM-CSF und IL-4 erhalten. In der Kombinations-Immunotherapie ist GM-CSF zusammen mit immunisierenden Agenzien einsetzbar.[17][18][19]

Im Tierversuch konnte nachgewiesen werden, dass eine Neutralisation von GM-CSF den Ausbruch der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (dem Tiermodell der Multiplen Sklerose) verhindert und bei bereits erkrankten Tieren zur Heilung führen kann. Dieses Neutralisationsverfahren wird bei an multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis erkrankten Personen getestet (Stand 2011).[20][21]

Sowohl Molgramostim als auch Sargramostim sind Kandidaten für Studien, mit denen die inhalative Anwendung zur Vorbeugung der Verschlechterung einer Lungenentzündung und Verhinderung des akuten Lungenversagen bei COVID-19-Patienten untersucht werden soll (Stand August 2020).[22]

Einzelnachweise
  1. Homologe bei OMA
  2. GM-CSF murine rec. Abgerufen am 27. Juli 2020.
  3. Kenneth Murphy, Casey Weaver: Die induzierten Reaktionen der angeborenen Immunität. In: Janeway Immunologie. Springer, Berlin, Heidelberg 2018, ISBN 978-3-662-56004-4, S. 155, doi:10.1007/978-3-662-56004-4_3.
  4. Facharztwissen Hämatologie Onkologie. Elsevier, 2020, ISBN 978-3-437-21215-4, doi:10.1016/c2018-0-01275-x (elsevier.com [abgerufen am 27. Juli 2020]).
  5. W. Jelkmann: Allgemeine Eigenschaften des Blutes. In: Physiologie des Menschen: mit Pathophysiologie (= Springer-Lehrbuch). Springer, Berlin, Heidelberg 2019, ISBN 978-3-662-56468-4, S. 296, doi:10.1007/978-3-662-56468-4_23.
  6. Burkhard Becher, Sonia Tugues, Melanie Greter: GM-CSF: From Growth Factor to Central Mediator of Tissue Inflammation. In: Immunity. Band 45, Nr. 5, November 2016, S. 963–973, doi:10.1016/j.immuni.2016.10.026 (elsevier.com [abgerufen am 27. Juli 2020]).
  7. Ian P. Wicks, Andrew W. Roberts: Targeting GM-CSF in inflammatory diseases. In: Nature Reviews Rheumatology. Band 12, Nr. 1, Januar 2016, ISSN 1759-4790, S. 37–48, doi:10.1038/nrrheum.2015.161 (nature.com [abgerufen am 27. Juli 2020]).
  8. Laura Codarri, Gabor Gyülvészi, Vinko Tosevski, Lysann Hesske, Adriano Fontana: RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation. In: Nature Immunology. Band 12, Nr. 6, Juni 2011, ISSN 1529-2908, S. 560–567, doi:10.1038/ni.2027 (nature.com [abgerufen am 27. Juli 2020]).
  9. Hamilton JA, Anderson GP: GM-CSF Biology. In: Growth Factors. 22. Jahrgang, Nr. 4, Dezember 2004, S. 225–31, doi:10.1080/08977190412331279881, PMID 15621725.
  10. Hibbs ML, Quilici C, Kountouri N, Seymour JF, Armes JE, Burgess AW, Dunn AR: Mice lacking three myeloid colony-stimulating factors (G-CSF, GM-CSF, and M-CSF) still produce macrophages and granulocytes and mount an inflammatory response in a sterile model of peritonitis. In: J. Immunol. 178. Jahrgang, Nr. 10, Mai 2007, S. 6435–43, PMID 17475873.
  11. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Molgramostim: CAS-Nummer: 99283-10-0, DrugBank: DB12525, Wikidata: Q6896158. UNII: B321AL142J. ATC-Code: L03AA03 Internationaler Freiname (INN): Molgramostim.
  12. H.C. Schouten: Neutropenia management. Annals of Oncology, Band 17 (2006), S. 85–89, doi:10.1093/annonc/mdl243
  13. Savara Granted Breakthrough Therapy Designation for Molgradex for the Treatment of Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis (aPAP), www.businesswire.com, 30. Dezember 2029.
  14. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Sargramostim: CAS-Nummer: 83869-56-1, DrugBank: DB00020, Wikidata: Q3950557. Andere Namen: 23-L-Leucine-CSF 2 (human clone pHG25 protein moiety). Internationaler Freiname (INN): Sargramostim. UNII: 5TAA004E22. ATC-Code: L03AA09
  15. Leukine, Prescribing Information auf der Seite der FDA (PDF), Stand: März 2018.
  16. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Regramostim: CAS-Nummer: 127757-91-9, DrugBank: DB05386, Wikidata: Q101992847. Andere Namen: Human clone PCSF-1 protein moiety reduced, glycoform GMC 89-107. Internationaler Freiname (INN): Regramostim. UNII: KR89Q40F01.
  17. Tawab A, Fan Y, Read EJ, Kurlander RJ: Effect of ex vivo culture duration on phenotype and cytokine production by mature dendritic cells derived from peripheral blood monocytes. In: Transfusion. 49. Jahrgang, Nr. 3, März 2009, S. 536–47, doi:10.1111/j.1537-2995.2008.02020.x, PMID 19243546.
  18. Seo SH, Han HD, Noh KH, Kim TW, Son SW: Chitosan hydrogel containing GMCSF and a cancer drug exerts synergistic anti-tumor effects via the induction of CD8+ T cell-mediated anti-tumor immunity. In: Clin. Exp. Metastasis. 26. Jahrgang, Nr. 3, 2009, S. 179–87, doi:10.1007/s10585-008-9228-5, PMID 19082918.
  19. Fong L, Kwek SS, O’Brien S, et al.: Potentiating endogenous antitumor immunity to prostate cancer through combination immunotherapy with CTLA4 blockade and GM-CSF. In: Cancer Res. 69. Jahrgang, Nr. 2, Januar 2009, S. 609–15, doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-3529, PMID 19147575.
  20. Codarri, L., Gyülveszi, G., Magnenat, L., Hesske, L., Fontana, A., Suter, T.,Becher, B.: RORgt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation. In: Nature Immunology. April 2011, doi:10.1038/ni.2027, PMID 21516112.
  21. „Für Immunangriffe bei Multipler Sklerose braucht es GM-CSF“ von journalmed.de – abgerufen am 1. Mai 2011
  22. S. Siebenand: Molgramostim-Inhalation bei schwerem Covid-19-Verlauf, Pharmazeutische Zeitung, 7. August 2020.
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