Fokal segmentale Glomerulosklerose

• Primäre oder idiopathische FSGS mit akutem Beginn des nephrotischen Syndroms. Die Ursache ist nicht bekannt.
• Sekundäre FSGS, die häufig mit einer nicht-nephrotischen Proteinurie und eingeschränkter Nierenfunktion einhergeht. Ursache ist meist eine Überlastung des Glomerulus (Nierenkörperchen) infolge einer Hypertrophie und Hyperfiltration. Dieser liegt meist ein Verlust von Nierengewebe aufgrund anderer Nierenerkrankungen und/oder eine Gefäßerweiterung (Vasodilatation) zugrunde.
• Andere Ursachen sind nierenschädliche Substanzen (Toxine), genetische Erkrankungen und Infektionen (z. B. HIV-Infektion).

• Häufigste Form
• Lichtmikroskopisch nachweisbare Veränderungen in einigen, nicht in allen Glomeruli (fokal).
• In den veränderten Glomeruli sind nur einige, nicht alle Segmente des Gefäßknäuels (Kapillarkonvolutes) betroffen (segmental).
• In den betroffenen Segmenten findet sich ein Zusammenbruch (Kollaps), eine Vernarbung (Sklerose) und eine Zellvermehrung des Gewebes zwischen den Kapillarschlingen (Mesangium).
• Aufgrund vermehrter Durchlässigkeit werden Plasmaproteine in Form hyaliner Niederschläge in der Kapillarwand abgelagert.
• In der Immunfluoreszenz-Mikroskopie sind keine spezifischen Ablagerungen nachzuweisen.
• In der Elektronenmikroskopie ist analog zur Minimal-Change-Glomerulonephritis auch in den lichtmikroskopisch unauffälligen Glomeruli eine Verschmelzung der Fußfortsätze der glomerulären Deckzellen (Podozyten) nachweisbar.
• Da besonders im Frühstadium nicht alle Glomeruli sklerotische Veränderungen aufweisen, kann die Erkrankung fälschlicherweise als Minimal-Change-Glomerulonephritis klassifiziert werden, wenn in der Nierenbiopsie keine Glomeruli mit typischen Veränderungen erfasst wurden.
• Zur Diagnose der klassischen FSGS müssen die anderen histologischen Varianten ausgeschlossen sein.

• Das gesamte Kapillarkonvolut (Kapillarknäuel) des Glomerulus, und nicht nur einzelne Segmente, ist kollabiert (geschrumpft) und sklerosiert (vernarbt).
• Ursache ist entweder unbekannt (idiopathisch) oder durch eine HIV-Infektion[2] ausgelöst.
• Meist schweres, therapieresistentes nephrotisches Syndrom.
• Meist rasche Verschlechterung der Nierenfunktion.
• Häufig bei Menschen schwarzafrikanischer Abstammung.
• Insgesamt schlechte Prognose.

• Beginn am Harnpol (an der Spitze) des Glomerulus.
• Schädigung von Epithel-Zellen und Akkumulation von fetthaltigen Schaumzellen.
• Positiver immunhistologischer Nachweis von IgM und Komplementkomponente C3.
• Klinisch abrupter Beginn des nephrotischen Syndroms.
• Gutes Ansprechen auf Therapie mit Corticosteroiden.
• Gelegentlich Spontanremissionen ohne immunsuppressive Therapie.
• Insgesamt gute Prognose.

• Veränderungen am Gefäßpol (dem Hilus) des Glomerulus mit Vernarbung (Sklerose) und Ablagerung von transparentem Material (Hyalin) in mehr als 50 % segmental sklerosierter Glomeruli.
• Immunhistologische und elektronenmikroskopische Befunde wie bei der klassischen FSGS.
• Häufig bei Erkrankungen, die mit einer Überlastung des Glomerulus (Hyperfiltration) einhergehen.

• Nachweis mindestens eines Glomerulus mit einem Segment, in dem Kapillaren durch eine Zellvermehrung verschlossen sind.
• In den übrigen Glomeruli Veränderungen wie bei klassischer FSGS.
• In der Elektronenmikroskopie diffuse Verschmelzung der Fußfortsätze der Podozyten.

→ Hauptartikel: C1q-Nephropathie

• Umstrittene diagnostische Entität
• In der Immunhistologie Nachweis dominierender oder codominierender Ablagerungen der Komplementkomponente C1q im Glomerulus.
• Vorwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen.
• Schlechtes Ansprechen auf immunsuppressive Therapie.
• Spontanremissionen mit Verschwinden der C1q-Ablagerungen wurden beschrieben.

Bislang wurde angenommen, dass eine primäre Schädigung der Podozyten eine zentrale Rolle bei der Entstehung der primären FSGS spielt. Die Ursache dieser Schädigung ist nicht bekannt. Möglicherweise handelt es sich dabei um ein zirkulierendes Toxin; Kandidaten, die gegenwärtig intensiv untersucht werden, sind ein Zytokin namens Cardiotrophin-like Cytokine-1 (CLC-1) und löslicher Urokinase-Rezeptor.[3]

Neuere Untersuchungen lassen vermuten, dass zunächst die parietalen Epithelzellen des Nierenkörperchens geschädigt werden. Dies führt zu einer Aktivierung der Epithelzellen und es kommt zu einem Anhaften (Adhäsion) der Kapillarschlingen des Nierenkörperchens an die aktivierten Epithelzellen. Die Epithelzellen wandern in das anhaftende Segment des Schlingenkonvolutes ein, es kommt zur Ablagerung von extrazellulärer Matrix, zum Untergang der Podozyten und schließlich zur Vernarbung des Segments.[4]

Möglicherweise kann die fokal segmentale Glomerulosklerose durch die Expression bestimmter Proteine von der Minimal-Change-Glomerulonephritis abgegrenzt werden: Das Protein Dystroglykan, über das der Podozyt mit der glomerulären Basalmembran verbunden ist, ist bei der FSGS erhalten, bei der Minimal-Change-GN dagegen vermindert. Eine vermehrte Expression von Fibroblasten-spezifischem-Protein-1 (FSP-1) weist dagegen auf die kollabierende Variante der FSGS mit besonders aggressivem Verlauf hin.[5]

In manchen Populationen, z. B. bei Amerikanern schwarz-afrikanischer Abstammung kann ein Polymorphismus im Gen MYH9, welches für die schwere Kette des Myosins codiert, zur Erkrankung beitragen.[6] Verantwortlich für das erhöhte Risiko ist wahrscheinlich nicht MYH9 selbst, sondern das direkt benachbarte Gen APOL1. Varianten dieses Gens verleihen den Trägern eine Resistenz gegenüber Infektionen mit Trypanosoma brucei rhodesiense und damit einen Selektionsvorteil.[7] Das Gen APOL1 codiert für das Protein Apolipoprotein L-I (APOL1), das nur beim Menschen und bei Gorillas gefunden wurde.[8] Wenn Trypanosomen APOL1 durch Endozytose aufnehmen, bildet APOL1 in der Membran der Lysosomen Poren, die zu einer Lyse der Parasitenzellen führen. Der Pathomechanismus, über den APOL1 beim Menschen zu Nierenschäden führt, ist bislang noch nicht bekannt.

2011 konnte eine internationale Forschergruppe einen im Blut zirkulierenden Rezeptor für das Enzym Urokinase als mögliche Krankheitsursache identifizieren. In einem Mausmodell konnte durch den Rezeptor die Krankheit ausgelöst werden. Bei einer Entfernung des Rezeptors aus dem Blut durch Plasmapherese kam häufig der Progress der Erkrankung zum Stillstand.[9]

Typische Manifestation ist der akute Beginn eines nephrotischen Syndroms mit Wassereinlagerungen (Ödemen), Albuminmangel (Hypoalbuminämie) und großen Eiweißverlusten über den Urin (nephrotische Proteinurie). Gelegentlich ist nur eine nicht nephrotische Proteinurie ohne weitere klinische Zeichen nachweisbar. Häufig sind Bluthochdruck und Nachweis von roten Blutkörperchen (Erythrozyten) im Urin (Mikrohämaturie). Die Nierenfunktion kann eingeschränkt sein.[10] Die relativen Häufigkeiten sind:

• Nephrotische Proteinurie: 60–75 %
• Mikrohämaturie: 30–50 %
• Bluthochdruck: 45–65 %
• Nierenfunktionseinschränkung: 25–50 %.

Wie bei der primären FSGS steht auch bei der sekundären FSGS eine Schädigung der Podozyten am Anfang der Veränderungen des Glomerulus. Die Podozyten werden durch zirkulierende Zytokine (z. B. TGF-β), Angiotensin II, durch Monozyten, Entzündungsmediatoren oder durch einen erhöhten Druck innerhalb des Glomerulus geschädigt. Da die Podozyten sich nicht teilen können, werden abgestorbene Zellen nicht ersetzt. Die Basalmembran liegt frei, die Filtrationsbarriere, die durch die Schlitzmembran der Podozyten gebildet wird, bricht zusammen. Große Mengen an Flüssigkeit und Albumin werden filtriert, größere Makromoleküle wie IgM, Fibrinogen und Komplementkomponenten, welche die Basalmembran nicht passieren können, lagern sich als Hyalin-Depots zwischen Endothel und Basalmembran ab (subendotheliale Depots).

Viele Nierenerkrankungen können zum Verlust an Nephronen führen, darunter auch Erkrankungen die nicht primär die Glomeruli betreffen wie Reflux-Nephropathie, verminderte Durchblutung (Ischämie) infolge einer vaskulären Nephropathie, Verlust von Nierengewebe durch chirurgische Eingriffe oder angeborene Fehlbildungen. Der Verlust von Nephronen führt kompensatorisch zu Größenzunahme, vermehrter Filtration und schließlich Vernarbung (Sklerose) der verbleibenden Nephrone. Wahrscheinlich ist der Wachstumsfaktor TGF-β an der Zunahme extrazellulärer Matrix beteiligt.

Das Auftreten einer sekundären FSGS hängt vom Ausmaß des Nephron-Verlustes ab. Wird eine Niere wegen eines Unfalles, einer Krebserkrankung oder einer Nierenspende entfernt, kommt es auch nach Jahrzehnten zu keinem Verlust der Nierenfunktion. Bei Weltkriegsveteranen fand sich 45 Jahre nachdem aufgrund einer Verwundung die Entfernung einer Niere notwendig wurde, lediglich eine geringgradige Zunahme von Blutdruck und Proteinurie. Bei Nierenspendern waren bis zu 24 Jahren nach Nierenspende keine Verschlechterung der Nierenfunktion und keine erhöhte Inzidenz von Bluthochdruck oder Proteinurie nachzuweisen. Gehen aber mehr als 75 % des Nierengewebes verloren oder fehlt eine Niere aufgrund einer angeborenen Fehlbildung schon von Geburt an, kann es zu Proteinurie, Glomerulosklerose und fortschreitender Nierenfunktionsverschlechterung kommen.

Diabetische Nephropathie, Sichelzellanämie, Fettsucht, Familiäre autonome Insuffizienz, Glykogenspeicherkrankheit und Präeklampsie können zur Erweiterung der Nierengefäße, Anstieg des Drucks im Glomerulus und so zur sekundären FSGS führen.

In der Abheilungsphase entzündlicher Nierenerkrankungen wie Lupusnephritis, IgA-Nephritis und rapid progressiver Glomerulonephritis kann eine FSGS auftreten. Ursache ist möglicherweise die vermehrte Freisetzung von TGF-β.

Bei Heroin-Abhängigen, insbesondere bei schwarzafrikanischer Abstammung, kann es zu einer FSGS kommen, auch wenn bei den Betroffenen eine HIV-Infektion ausgeschlossen werden konnte. Die Heroin-Nephropathie kann im Verlauf von Jahren in ein chronisches Nierenversagen übergehen und verläuft damit langsamer als die HIV-assoziierte FSGS, die innerhalb von Monaten zum Nierenversagen führen kann. Möglicherweise ist die Erkrankung auf Verunreinigungen des Heroins zurückzuführen.

Eine FSGS wurde auch beschrieben bei missbräuchlicher Einnahme von anabolen Steroiden,[11] bei Behandlung mit Lithium und bei Krebserkrankungen, insbesondere Lymphomen.

Nephrin[13] ist wesentlicher Bestandteil der Schlitzmembran zwischen den Fußfortsätzen der Podozyten. Das NPHS1-Gen liegt auf Chromosom 19. Mutationen in diesem Gen führen zum angeborenen nephrotischen Syndrom vom Finnischen Typ. Ein kommerzieller Test zum Nachweis von NPHS1-Mutationen ist erhältlich.

Podocin[14] ist ein membranständiges Protein, das ausschließlich in glomerulären Podozyten exprimiert wird. Podocin ist an Expression und räumlicher Anordnung von Nephrin, dem Hauptbestandteil der Schlitzmembran, beteiligt. Das Gen NPHS2 liegt auf Chromosom 1 Genlocus q25-31. Mutationen führen zu familiärer FSGS mit autosomal rezessivem Erbgang. Die Erkrankung tritt meist vor dem 6. Lebensjahr auf. Bei Kindern wurden bei 10–25 % der Fälle von steroid-resistenten FSGS-Mutationen im NPHS2-Gen gefunden. Mildere Verläufe mit Erstmanifestation in jugendlichem oder jungem Erwachsenen-Alter wurden beschrieben. Nach Nierentransplantation wurde unerwarteterweise ein Rezidiv im Transplantat beschrieben. Ein kommerzieller Test zum Nachweis von NPHS2-Mutationen ist erhältlich.

TRPC6[15] ist ein Calcium-permeabler Kationenkanal, der in Podozyten an der Schlitzmembran exprimiert wird, und der für eine adäquate Struktur und Funktion der Podozyten notwendig ist. Das Gen für TRPC6 liegt auf Chromosom 11. Mutationen führen zu familiärer FSGS mit autosomal-dominantem Erbgang.

Alpha-Actinin-4[16] ist am Aufbau des Zytoskeletts beteiligt. Das Gen für Alpha-Actinin-4 liegt auf Chromosom 19 Genlocus q13. Mutationen führen zu familiärer FSGS mit autosomal-dominantem Erbgang. Mutiertes Alpha-actinin-4 bindet stärker als der Wildtyp an Actin und führt so möglicherweise zu Veränderungen im Zytoskelett der Podozyten.

CD2AP[17] ist ein Protein, das in der Schlitzmembran mit Podocin und Nephrin interagiert. Mutationen im Gen für CD2AP wurden bislang bei zwei Patienten mit primärer FSGS beschrieben.

Invertiertes Formin[18] ist ein Protein, das bei der Bildung von Aktin-Filamenten eine wichtige Rolle spielt. Bei elf untereinander nicht verwandten Familien mit autosomal-dominanter fokal segmentaler Glomerulosklerose wurden Mutationen im Gen für invertiertes Formin gefunden.[19]

Myosin-Ie[20] ist ein Myosin der Klasse I, das in der Podozytenmembran des Nierenkörperchens exprimiert wird. Myosin-Ie wird durch das Gen MYO1E codiert. Mutationen in diesem Gen führen zu einer fokal segmentalen Glomerulosklerose, die sich in der Kindheit manifestiert.[21]

Wird die FSGS nicht behandelt, führt sie bei Patienten mit nephrotischem Syndrom zum Verlust der Nierenfunktion mit Notwendigkeit der Dialysebehandlung. Eine immunsuppressive Behandlung führt bei etwa 70 % der Betroffenen zu einem teilweisen oder vollständigen Rückgang der Proteinurie (Teil- bzw. Vollremission). Der Therapieerfolg hängt dabei nicht von der histologischen Variante der Erkrankung ab.[22]

Therapeutische Optionen zur Erstlinientherapie bei Erwachsenen umfassen Glucocorticoide sowie Calcineurininhibitoren, wie Ciclosporin oder Tacrolimus bei Kontraindikationen gegen Glucocorticoide. Die Therapiedauer richtet sich in beiden Fällen nach dem Ansprechen von Proteinurie und Kreatinin. Im Falle einer primären Steroidresistenz, also einem fehlenden Ansprechen auf Glucocorticoide, sollte auf eine Therapie mit Calcineurininhibitoren gewechselt werden, bzw. diese Glucocorticoidtherapie um Calcineurininhibitoren erweitert werden[23].

Komplizierte bzw. therapieresistante Verläufe sollten in spezialisierten Zentren behandelt werden. Hier können Reservemedikamente, welche nicht mehr in der Leitlinie explizit erwähnt werden, wie Mycophenolatmofetil oder Rituximab[24][25][26] eingesetzt werden oder aber der Einschluss in eine klinische Studie erfolgen.[27]

Neue therapeutische Optionen, welche aktuell erprobt werden sind Sparsentan[28] und targeted therapies bei genetischen Varianten einer FSGS.

Eine experimentelle Studie mit fünf Patienten mit einer primären oder rezidivierten FSGS, die B7-1-positive Podozyten aufwiesen, zeigte bei allen Patienten eine teilweise oder komplette Remission der Proteinurie unter der Behandlung mit Abatacept, einem Fusionsprotein aus dem Peptid CTLA und Immunglobulin. Abatacept ist dabei ein Inhibitor des costimulierenden B7-1-Moleküls auf der T-Zelle, das bereits erfolgreich bei der Therapie der Rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird.[29]

Bei sekundärer FSGS ist eine immunsuppressive Behandlung nicht sinnvoll. Zusätzlich zur Behandlung der Grunderkrankung (z. B. einer HIV-Infektion) werden ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten und Statine gegeben.

Ferner können SGLT2-Inhibitoren zur Behandlung der CKD eingesetzt werden.

Mit Einführung der neuen KDIGO-Leitlinie in 2021 erfährt die genetischen Formen FSGS und ihre Diagnostik einen höheren Stellenwert als zuvor. Genetische Varianten werden supportiv behandelt, wie sekundäre FSGS-Erkrankungen.

Einzelne zielgerichtete Therapien werden derzeit bei APOL1-assoziierter FSGS[30] sowie bei TRPC6 erprobt.