Fexofenadin

Fexofenadin ist zur Linderung der Beschwerden bei Heuschnupfen (saisonale allergische Rhinitis) sowie bei chronischer idiopathischer Nesselsucht zugelassen, allerdings nicht in den unterschiedlichen Wirkstärken, die auf dem Markt verfügbar sind, bei denen pro Wirkstärke jeweils nur eine Indikation zugelassen ist.

Mögliche Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit, Magen-Darm-Störungen, Menstruationsbeschwerden, Rachenentzündung, Brechreiz, Erbrechen, Gewichtszunahme.

Wie bei anderen H₁-Antihistaminika der zweiten oder dritten Generation überwindet nur ein kleiner Teil des Arzneistoffs die Blut-Hirn-Schranke. Fexofenadin kann als hydrophobe Substanz die Blut-Hirn-Schranke überwinden, wird jedoch über das Multidrug-Resistance-Protein 1 wieder zurück in das Blut befördert, daher hat Fexofenadin eine vergleichsweise geringe sedierende Wirkung.

In kontrollierten klinischen Studien wurden bisher keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln beobachtet, die die Sicherheit oder Wirksamkeit von Fexofenadin signifikant beeinflussen. Grapefruit-Saft reduziert die Wirksamkeit.[4]

Berichte von Überdosierungen sind selten und daher sind die Symptome einer Überdosierung kaum bekannt. Die LD₅₀ bei Mäusen betrug 5000 mg/kg, was die empfohlene Dosierung für einen Erwachsenen um das 110-fache übersteigt. Untersuchungen am Menschen mit einer Dosierung von einmal 800 mg bis zu 690 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von einem Monat zeigten keine signifikant nachteilig klinischen Effekte bei Vergleich mit einem Placebo.

Fexofenadin wird, wie viele andere Antihistaminika, als Racemat eingesetzt. Das ist insofern von Bedeutung, als seit dem Contergan-Skandal der unterschiedlichen Pharmakologie und Pharmakokinetik von Enantiomeren große Bedeutung beigemessen wird. Bei Fexofenadin weist eine Studie auf eine unterschiedliche Stereoselektivität des P-Glykotransportproteins gegenüber den (R)- und (S)-Enantiomeren hin.[5] Zur Verwendung von racemischen Arzneistoffen gibt es kritische Stimmen.[6]

Fexofenadin kann man ausgehend von Piperidin-4-carbonsäureethylester und (4-Bromphenyl)-acetonitril synthetisieren.[7]

Chemical synthesis of fexofenadine

Um den Piperidinteil zu erhalten, werden zuerst zwei Phenylgruppen (Ph) über eine Grignard-Reaktion am Ester eingeführt. Die Aminogruppe wird dann mit dem geschützten Aldehyd 2-(4'-Brombutyl)-dioxolan (einem Acetal) alkyliert, dessen Schutzgruppe anschließend wieder mit Säure entfernt wird.

Der andere Teil des Fexofenadin-Moleküls wird durch doppelte Alkylierung des sich vom Nitril ableitenden Carbanions mit Iodmethan synthetisiert. Die Nitril-Gruppe wird nun zur Carbonsäure hydrolysiert. Das Arylbromid wird anschließend durch Lithiierung mit z. B. n-Butyllithium zur Organolithiumverbindung umgesetzt, die zusammen mit dem Aldehydteil nach Aufarbeitung Fexofenadin ergibt.

Fexofenadin wurde zunächst als Nachfolger von Terfenadin entwickelt und ersetzte es danach in vielen Ländern, da Terfenadin dort wegen schwerwiegender Nebenwirkungen vom Markt genommen wurde (Ausnahme: Deutschland; siehe auch Terfenadin, Abschnitt »Geschichte«).

Der ältere Wirkstoff Terfenadin wird im Körper zur Carbonsäure Fexofenadin oxidiert. Dieses Stoffwechselprodukt besitzt die gleiche biologische Aktivität wie Terfenadin, verursacht aber weniger Nebenwirkungen. Fexofenadin wurde von Hoechst Marion Roussel (inzwischen Teil von Sanofi-Aventis) entwickelt und erstmals 1996 in den USA zugelassen. Die Patente für die Produktion von Fexofenadin und dessen Zwischenprodukten werden von den Firmen Sanofi-Aventis und Albany Molecular Research (AMRI) gehalten.

Fexofenadin wird in Deutschland und der Schweiz unter dem Warenzeichen Telfast sowie unter generischen Handelsnamen vertrieben. In Österreich ist es als Allegra erhältlich. Die Tabletten enthalten das Hydrochloridsalz des Arzneistoffs. Während in Deutschland und der Schweiz drei verschiedene Tablettenstärken angeboten werden, wird in Österreich nur eine mittlere Tablettenstärke vertrieben. In manchen EU-Mitgliedsstaaten ist Fexofenadin rezeptfrei erhältlich. In den USA wird es unter dem Handelsnamen Allegra ebenfalls rezeptfrei verkauft. Andere Handelsnamen: Fastofen, Tilfur, Vifas, Telfexo und Allerfexo.