β-Oxidation

Bevor die eigentliche β-Oxidation beginnen kann, müssen die sonst sehr reaktionsträgen Fettsäuren zunächst im Zytosol „aktiviert“ und anschließend vom Zytosol in die Matrix der Mitochondrien transportiert werden, wo die β-Oxidation stattfindet.

Je nach Art der Fettsäure (Anzahl der C-Atome, Lage und Konfiguration etwaiger Doppelbindungen) kann sich der Ablauf des Abbaus von dem der geradzahligen, gesättigten Fettsäuren unterscheiden, da gegebenenfalls zusätzliche Reaktionen notwendig sind, um geeignete Substrate für die Enzyme der β-Oxidation zu schaffen oder weil andere Reaktionsprodukte als Acetyl-CoA anfallen.

FAD-abhängige Oxidation

Am Acyl-CoA wird durch das Enzym Acyl-CoA-Dehydrogenase zwischen Kohlenstoffatom 2 (C_α) und 3 (C_β) eine trans-Doppelbindung geknüpft. Dies ist für ungesättigte Fettsäuren ungewöhnlich, die sonst meist in cis-Konfiguration vorliegen, jedoch notwendig, da das Enzym des nächsten Schrittes, die Enoyl-CoA-Hydratase, nur Fettsäuren in trans-Konfiguration erkennt. Bei diesem Vorgang wird außerdem ein FAD zu FADH₂ reduziert.

Hydratisierung

Durch die Enoyl-CoA-Hydratase wird stereospezifisch Wasser an die neu entstandene Doppelbindung addiert, und zwar an das β-C-Atom. Es entsteht hierdurch L-3-Hydroxyacyl-CoA (auch: L-β-Hydroxyacyl-CoA).

NAD⁺-abhängige Oxidation

In der nächsten Reaktion wird die C₃-Hydroxygruppe durch L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (auch: β-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase) zu einer Ketogruppe oxidiert. Cofaktor hierbei ist NAD⁺, das die entstehenden Elektronen aufnimmt und so zu NADH + H⁺ reduziert wird. Dieser Schritt ist der namensgebende für den gesamten Mechanismus. Ein Beispiel ist die Dehydrierung von 2-Hydroxystearat zu 2-Oxostearat durch die 2-Hydroxyfettsäure-Dehydrogenase.

Thiolyse

Unter Aufnahme eines Coenzym A spaltet das Enzym 3-Keto-Thiolase Acetyl-CoA (aktivierte Essigsäure) ab, und ein um zwei Kohlenstoffatome verkürztes Fettsäuremolekül (in Form von Acyl-CoA) bleibt zurück, das wieder dem ersten Schritt zugeführt werden kann.

Diese Reaktionsabfolge wiederholt sich so lange, bis zum Schluss zwei Acetyl-CoA übrigbleiben.

Abbau ungeradzahliger Fettsäuren

Der Abbau dieser Fettsäuren unterscheidet sich von dem der geradzahligen dadurch, dass zum Schluss nicht Acetyl-CoA, sondern Propionyl-CoA übrig bleibt. Dieses wird nun in mehreren Schritten zu Succinyl-CoA, einem Metaboliten des Citrat-Zyklus, umgebaut.

Dazu wird das Propionyl-CoA zunächst unter Spaltung eines ATP am α-C-Atom carboxyliert. Katalysiert wird diese Reaktion durch die Propionyl-CoA-Carboxylase, die als Cofaktor Biotin (Vitamin B₇) enthält. Es entsteht (S)-Methylmalonyl-CoA, das im nächsten Schritt durch die Methylmalonyl-CoA-Racemase in (R)-Methylmalonyl-CoA umgewandelt wird. Zuletzt wird die Carboxygruppe durch die Methylmalonyl-CoA-Mutase, Vitamin-B₁₂-abhängig, vom α-C-Atom auf das Kohlenstoffatom der Methylgruppe übertragen, wodurch Succinyl-CoA gebildet wird, das dem Citrat-Zyklus zugeführt werden kann.

Das bei der β-Oxidation gebildete Acetyl-CoA kann entweder im Citrat-Zyklus weiter abgebaut, oder zur Synthese von Ketokörpern genutzt werden. Im Falle des Abbaus entstehen pro Runde der β-Oxidation ein FADH₂ und ein NADH + H⁺, die über die Atmungskette 1,5 bzw. 2,5 ATP liefern. Jedes Acetyl-CoA, das über den Citrat-Zyklus abgebaut wird, ermöglicht zusätzlich die Synthese von 10 ATP. So können beim vollständigen Abbau eines Moleküls Palmitinsäure beispielsweise 106 Moleküle ATP gebildet werden: Palmitinsäure enthält 16 Kohlenstoffatome und wird daher zu insgesamt acht Acetyl-CoA abgebaut, wobei je sieben Moleküle FADH₂ und NADH + H⁺ gebildet werden, da der Zyklus sieben Mal durchlaufen wird. Da zur Aktivierung der Fettsäure im Cytosol jedoch ein ATP unter Hydrolyse von zwei energiereichen Verbindungen zu AMP gespalten wurde, ergibt sich netto: 7 × 4 + 8 × 10 - 2 = 106 ATP. Im Vergleich dazu entstehen beim vollständigen Abbau von einem Molekül Glucose nur 32 Moleküle ATP.

Fettsäuren werden nicht nur in den Mitochondrien abgebaut. Bei Pflanzen und Hefen erfolgt beispielsweise der Abbau von Fettsäuren ausschließlich in den Glyoxysomen bzw. Peroxisomen.[2] Beim Menschen werden sehr langkettige Fettsäuren (mindestens 22-C-Atome) zunächst in den Peroxisomen zu kürzerkettigen Produkten abgebaut. Auch längerkettige, seltene Fettsäuren (26 bis 28 Kohlenstoffatome mit mehreren Doppelbindungen) werden durch Peroxisomen von Gehirnzellen metabolisiert.[3] Diese verkürzten Fettsäuren können dann durch die mitochondriale β-Oxidation wie oben beschrieben metabolisiert werden.

Für den Transport langkettiger Fettsäuren in das Peroxisom des Menschen wird statt Carnitin das ALD-Protein genutzt. Falls dieses einen Defekt trägt, führt dies zur Ausprägung einer Krankheit, der X-Adrenoleukodystrophie.[4][5]

Der Abbau der Fettsäuren in Peroxisomen hat gewisse Besonderheiten:[2] So oxidiert das erste Enzym die durch Coenzym A-aktivierte Fettsäure direkt mittels Sauerstoff. Dabei entsteht ein trans-Δ²-Enoyl-CoA und Wasserstoffperoxid (H₂O₂). Diese Reaktion wird von einer Acyl-CoA-Oxidase (EC 1.3.3.6) katalysiert und umgeht das Übertragen der Elektronen auf FAD (vgl. oben). H₂O₂ wird durch eine Katalase zu Sauerstoff und Wasser disproportioniert. Außerdem sind die Aktivitäten der beiden folgenden Enzyme (Enoyl-CoA-Hydratase; L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase) in einem multifunktionalen Enzym vereinigt. Schließlich spaltet die peroxisomale Thiolase nicht Fettsäuren, deren Kettenlänge kürzer als acht C-Atome ist.

Die Umkehrung der β-Oxidation findet in der Natur nicht statt, obwohl es keinen grundsätzlichen Hinderungsgrund gibt. Diese Umkehrung wäre sogar effizienter als die normale Fettsäuresynthese und könnte, in den geeigneten Mikroorganismen realisiert, Biokraftstoffe und Rohstoffe effizient produzieren. Im Modellorganismus E. coli gelang dies 2011 der Rice-Universität in Houston und stellt ein Beispiel für erfolgreiches Bioengineering dar. Dazu mussten 1. Teilwege für kürzere und längere Ketten dereguliert und zusammengesetzt werden; 2. die konkurrierende Glucosefermentation ausgeschaltet werden; 3. terminierende Enzyme für die gewünschten Produkte (Acyl-CoA-Reductase, Aldehyd-/Alkoholdehydrogenase, Thioesterase) eingefügt/überexprimiert werden und 4. initiierende Enzyme (Thiolasen) für die gewünschten Edukte hinzugefügt werden.[6]

1. uniprot.org
2. Donald Voet, Judith G. Voet: Biochemistry. 3. Auflage. Wiley & Sons, 2004, ISBN 0-471-19350-X, S. 927.
3. Geoffrey Zubay: Biochemie. 4. Auflage. Mcgraw-Hill Professional, 1999, ISBN 3-89028-701-8, S. 488.
4. S. Kemp, R. J. Wanders: X-linked adrenoleukodystrophy: very long-chain fatty acid metabolism, ABC half-transporters and the complicated route to treatment. In: Mol Genet Metab. 90 (3) 2007, S. 268–276. PMID 17092750, doi:10.1016/j.ymgme.2006.10.001
5. H. W. Moser u. a.: X-linked adrenoleukodystrophy. In: Nat Clin Pract Neurol. 3 (3) 2007, S. 140–151. PMID 17342190, doi:10.1038/ncpneuro0421
6. C. Dellomonaco, J. M. Clomburg u. a.: Engineered reversal of the β-oxidation cycle for the synthesis of fuels and chemicals. In: Nature. Band 476, Nummer 7360, August 2011, S. 355–359. doi:10.1038/nature10333. PMID 21832992.

• Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer: Biochemie. 6. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-8274-1800-5.
• H. Robert Horton, Laurence A. Moran, K. Gray Scrimgeour, Marc D. Perry, J. David Rawn, Carsten Biele (Übersetzer): Biochemie. 4., aktualisierte Auflage. Pearson Studium, 2008, ISBN 978-3-8273-7312-0, S. 667ff.
• Joachim Rassow, Karin Hause, Roland Netzker, Rainer Deutzmann: Duale Reihe – Biochemie. 1. Auflage. Thieme, 2006, ISBN 3-13-125351-7.

• α-Oxidation
• ω-Oxidation
• β-Oxidationsdefekt
• Fettsäuresynthese
• Lipolyse

• Pedro Silva: The chemical logic behind fatty acid metabolism. (engl.)