Enalaprilat

Strukturformel
	Strukturformel des (S,S,S)-Diastereomers (all-S-Diastereomer)
Allgemeines
Freiname	Enalaprilat[1]
Andere Namen	(2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]amino}propanoyl]pyrrolidin-2-carbonsäure (IUPAC); 1-{N-1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl}-L-alanyl-L-prolin (WHO); Enalaprilsäure; Enalapril-disäure[2]; (S)-1-[(S)-2-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)propionyl]pyrrolidin-2-carbonsäure (IUPAC);
Summenformel	C18H24N2O5
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	278-459-3
ECHA-InfoCard	100.071.306
PubChem	5462501
ChemSpider	4575429
DrugBank	DB09477
Wikidata	Q5375179
Eigenschaften
Molare Masse	348,4 g·mol−1 (Enalaprilat); 384,43 g·mol−1 (Dihydrat);
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	148–151 °C (Dihydrat)[3]
Löslichkeit	schwer bis sehr schwer löslich in Wasser, wenig löslich in Methanol, praktisch unlöslich in Acetonitril (Dihydrat)[4];
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[5] Dihydrat	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze[5]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Enalaprilat ist ein synthetisches Dipeptid und gehört als pharmazeutischer Wirkstoff zur Klasse der ACE-Hemmer. Es war der erste Vertreter mit zwei Carbonsäuregruppen. In der Leber wird es durch enzymatische Hydrolyse von Enalapril gebildet und ist der eigentliche, aktive Wirkstoff. Die Verbindung enthält als Strukturelemente die chiralen Aminosäuren L-Alanin und L-Prolin und ist daher selbst chiral. Letztere Aminosäure war schon im ACE-Hemmer Captopril verwendet worden. Die Verbindung ist ein farbloser Feststoff.

Geschichte

Die Dicarbonsäure wurde erstmals in einem Forschungsprogramm der US-amerikanischen Firma Merck Sharp & Dome zur Synthese neuer Inhibitoren des Angiotensin- konvertierenden Enzyms (ACE) synthetisiert, mit dem Ziel, neue blutdrucksenkende Wirkstoffe zu finden. Sie trug die firmeninterne Bezeichnung MK-422.[6]

Synthese

Für die ersten pharmakologischen Untersuchungen wurde die Dicarbonsäure durch reduktive Kondensation von 2-Oxo-4-phenylbuttersäure mit der Aminogruppe des Dipeptids L-Alanyl-L-prolin gewonnen. Dabei erfolgt zuerst eine Addition der NH₂-Gruppe an die Ketogruppe und nach Zugabe des Reduktionsmittels Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH₃) in situ eine Hydrierung des im chemischen Gleichgewicht stehenden Imins.

Da die Ketogruppe und das Imin prochirale Strukturelemente sind, entstehen a priori zwei Diastereomere mit (S,S,S)- bzw. (R,S,S)-Konfiguration, welche durch Chromatographie getrennt wurden.

Synthese von Enalaprilat (Enalaprilsäure)

Pharmakologische Eigenschaften

Die hemmende Wirkung der synthetisierten Substanzen auf das isolierte angiotensinaktivierende Enzym (ACE) wurde in vitro untersucht. Es ergab sich, dass das (R,S,S)-Diastereomer eine schwächere Wirkung als das (all-S)-konfigurierte Molekül zeigte; denn die mittleren inhibitorischen Konzentrationen IC50 differieren um beinahe zwei Zehnerpotenzen (8,2 × 10⁻⁷ versus 1,2 × 10⁻⁹ Mol). Die ca. 700 mal aktivere Substanz wirkt also bereits im nanomolaren Bereich.

Verwendung

(all-S)-Enalaprilat zeigt Mängel bei einer unmittelbaren Verwendung als Arzneistoff für den Menschen. Er kann nur intravenös verabreicht werden. Dabei kommt das Enalaprilatdihydrat[7] zum Einsatz. Im Magen-Darm-Trakt wird Enalaprilat nicht genügend resorbiert und kann deswegen nicht oral in Tablettenform verabreicht werden.[8] Daher wurden Prodrugs synthetisiert, welche den Wirkstoff erst in vivo freisetzen, so z. B. Enalapril.

Handelsnamen

EnaHEXAL i.v (D), Vasotec i.v. (CA)

Einzelnachweise

INN Recommended List 24, World Health Organisation (WHO), 9. Juni 1984.
W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage, Seite 158, Bibliographisches Institut und F. A. Brockhaus, Mannheim-Wien-Zürich (1987). ISBN 3-411-03150-6
The Merck Index, 11th Edition (1989), Seite 558, Eintrag Nr. 3522.
Ph. Eur. 8. Ausgabe, Grundwerk 2014.
Datenblatt Enalaprilat dihydrate, ≥98% (HPLC) bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. September 2019 (PDF).
The Merck Index, 11th Edition (1989), Seite 558, Eintrag Nr. 3522.
Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Enalaprilat-Dihydrat: CAS-Nummer: 84680-54-6, EG-Nummer: 689-724-1, ECHA-InfoCard: 100.216.639, PubChem: 6917719, ChemSpider: 5292946, Wikidata: Q27126932.
Zitiert und frei übersetzt aus der englischen WP, Lemma: Enalaprilat.

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[inn-list-1] INN Recommended List 24, World Health Organisation (WHO), 9. Juni 1984.

[2] W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage, Seite 158, Bibliographisches Institut und F. A. Brockhaus, Mannheim-Wien-Zürich (1987). ISBN 3-411-03150-6

[3] The Merck Index, 11th Edition (1989), Seite 558, Eintrag Nr. 3522.

[4] Ph. Eur. 8. Ausgabe, Grundwerk 2014.

[Sigma-5] Datenblatt Enalaprilat dihydrate, ≥98% (HPLC) bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. September 2019 (PDF).

[6] The Merck Index, 11th Edition (1989), Seite 558, Eintrag Nr. 3522.

[7] Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Enalaprilat-Dihydrat: CAS-Nummer: 84680-54-6, EG-Nummer: 689-724-1, ECHA-InfoCard: 100.216.639, PubChem: 6917719, ChemSpider: 5292946, Wikidata: Q27126932.

[8] Zitiert und frei übersetzt aus der englischen WP, Lemma: Enalaprilat.