Dinutuximab beta

Dinutuximab beta (ch14.18/CHO, Handelsname Qarziba) ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der spezifisch das Oberflächenmolekül Disialogangliosid 2 (GD2) erkennt und bindet.[3] Da Disialogangliosid 2 besonders häufig und dicht auf Zellen neuroendokriner Tumoren, wie Neuroblastomzellen, vorkommt, können diese mit Dinutuximab beta gezielt behandelt werden. Neuroblastome treten vorrangig im Kindes- bzw. Kleinkindesalter auf.[4] Am 8. Mai 2017 erteilte die Europäische Kommission die Zulassung („under exceptional circumstances“) für Dinutuximab beta zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen bei Patienten im Alter von 12 Monaten und älter.[5] Inhaber der Zulassung und Produzent des Medikaments ist das Pharmaunternehmen EUSA Pharma.[3] Es ist ein wirkungsgleiches Präparat zum 2015 zugelassenen Unituxin (Dinutuximab, ch14.18/SP2/0), das vom Hersteller United Therapeutics 2017 in der EU wieder zurückgezogen wurde.[6]

Dinutuximab[1] / Dinutuximab beta[2]
Andere Namen
  • Ch14.18
  • APN-311
Masse/Länge Primärstruktur 144,98 kDa
Bezeichner
Externe IDs
  • CAS-Nummer: 1363687-32-4 (Dinutuximab)
  • 1613303-02-8 (Dinutuximab beta)
Arzneistoffangaben
ATC-Code L01XC16
DrugBank DB09077
Wirkstoffklasse Zytostatikum, monoklonaler Antikörper

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Zugabe eines anti-GD2-Antikörpers bei der Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen in der Post-Konsolidierungsphase so vorteilhaft ist, dass es ethisch nicht mehr vertretbar war, Patienten ohne diesen Antikörper zu behandeln.[7] Daher erhielten in Studien ab 2010 die Patienten Dinutuximab beta als neuen Standard.[7] Entsprechend gilt Dinutuximab beta in der deutschen S1-Leitlinie als gesetzter Standard für die Post-Konsolidierungstherapie.[4] Diese Position stützen auch pädiatrische Onkologen sowie Patienten bzw. deren rechtliche Vertreter (Eltern) und Patientenvereinigungen.[8]

Prognose beim Hochrisiko-Neuroblastom

Die Prognose beim Neuroblastom wird erheblich vom Risikoprofil bestimmt: Bei einem günstigen Risikoprofil überleben über 90 % der Kinder – selbst mit limitierter oder sogar ohne Tumortherapie.[9] Im Gegensatz dazu liegt die Überlebensrate bei einem Hochrisiko-Neuroblastom (HR-NB) bei maximal 50 %.[9] Risikofaktoren beim Neuroblastom sind unter anderem ein Alter über 18 Monate bei der Diagnosestellung oder der Nachweis einer Amplifikation des Onkogens MYCN.[9] Ca. 40 % der Patienten mit einem Neuroblastom werden als Hochrisiko-Patienten eingestuft.[10]

Behandlung des Hochrisiko-Neuroblastoms

Je größer das Risiko der Neuroblastom-Patienten ist, desto umfangreicher und intensiver ist die Therapie. Bei Patienten mit einem Hochrisiko-Neuroblastom erfolgt die Behandlung in der Regel in drei Phasen. Diese dauern zusammen in der Regel 18 Monate.

Induktionstherapie

In der Induktionsphase wird eine über 95%ige Entfernung des Primärtumors angestrebt.[9] Um den Tumor für den chirurgischen Eingriff operabler zu machen, erfolgt zunächst eine Chemotherapie. Es folgt die Konsolidierungstherapie.

Konsolidierungstherapie

In dieser Behandlungsphase soll das Neuroblastom noch weiter reduziert werden. Daher werden die Patienten mit einer Hochdosis-Chemotherapie behandelt. Die Hochdosis-Chemotherapie ist Knochenmark schädigend (myeloablativ), weshalb sich eine Stammzelltransplantation anschließt. Auch eine Strahlentherapie kann vor der dritten Behandlungsphase durchgeführt werden.[9]

Erhaltungstherapie bzw. Post-Konsolidierungstherapie

Wenn der Tumor nach der ersten und zweiten Phase ganz oder zumindest teilweise zurückgegangen ist (Komplett- bzw. Teilremission), wird als Post-Konsolidierungstherapie eine Immuntherapie mit Dinutuximab beta eingeleitet (Erhaltungstherapie). Ziel dieser Behandlungsphase ist es, verbliebene Tumorzellen zu beseitigen,[9] was mit einer Immuntherapie erreicht werden kann. Die Behandlung mit Dinutuximab beta erfolgt in fünf Zyklen von jeweils 35 Tagen und kann als kontinuierliche Langzeit-Infusion über zehn Tage oder als achtstündige Infusion über fünf Tage (Kurzzeit-Infusion) erfolgen. Bei jedem Zyklus sind Prä- und Begleitmedikation erforderlich.[3]

Anwendungsgebiete

Hochrisiko-Neuroblastom

Dinutuximab beta wird zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom bei Patienten im Alter von 12 Monaten und älter eingesetzt. Die Patienten sollten zuvor eine Induktions-Chemotherapie erhalten und auf diese zumindest mit einer partiellen Remission angesprochen haben. Zudem wurde bereits die Konsolidierungsphase mit Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation durchlaufen.[3]

Rezidiviertes und refraktäres Neuroblastom

Zudem wird Dinutuximab beta auch bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären Neuroblastomen – unabhängig vom Risikoprofil – angewendet. Denn auch wenn das Neuroblastom zunächst auf die Behandlung angesprochen hat oder vollständig zurückgegangen ist, kann der Tumor erneut auftreten (Rezidiv).[11] Eine refraktäre Erkrankung bedeutet, dass das Neuroblastom nur im geringen Maß, bis gar nicht auf die zunächst eingesetzte Therapie anspricht. Damit bleibt ein solches refraktäres Neuroblastom auch nach mehreren Monaten Therapie noch nachweisbar.[11] Bei Patienten mit einem Hochrisiko-Neuroblastom kann es zu einem Rezidiv kommen (ca. 50–60 %).[12] Ungefähr 20 % der Patienten mit einem Hochrisiko-Neuroblastom sind refraktär.[13]

Patienten mit rezidiviertem und refraktären Neuroblastom haben eine schlechte Prognose und sind schwierig zu behandeln. In Studien konnte gezeigt werden, dass auch diese Patienten von einer Immuntherapie mit Dinutuximab beta profitieren können.[14][15]

Unerwünschte Wirkungen

Patienten, die mit Dinutuximab beta behandelt wurden, zeigten als häufigste Nebenwirkungen Fieber und Schmerzen, die trotz einer Behandlung mit Schmerzmitteln (Analgetika) auftreten. Auch Überempfindlichkeit, Erbrechen, Durchfall, Kapillarlecksyndrom und Hypotonie traten als häufige Nebenwirkungen auf.[3] Die Behandlung und Vorbeugung dieser Nebenwirkungen sind ein elementarer Bestandteil des Therapiekonzeptes. In Zusammenhang mit der Therapie auftretende Schmerzen nehmen in der Regel im Verlauf der Behandlung ab, wodurch Schmerzmittel in der Dosis reduziert oder sogar ganz abgesetzt werden können.[14]

Aufgrund der molekularen Eigenschaften von Dinutuximab beta treten infusionsbedingte allergische oder anaphylaktische Reaktionen relativ selten auf, wovon die Patienten profitieren. So weist der Antikörper beispielsweise eine spezifische Oberflächenstruktur auf (Glykosylierungsmuster), bei der im Vergleich zu einem anderen anti-GD2-Antikörper ein Oberflächenmolekül fehlt, welches allergische Reaktionen auslösen kann (alpha-gal Determinante).[8]

Kontraindikationen

Bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile ist die Therapie mit Dinutuximab beta kontraindiziert. Selbes gilt bei einer akuten Graft-versus-host-Reaktion (GvHR) vom Grad 3 oder 4 oder bei einer chronisch „extended“ GvHR.[3]

Wirkmechanismus

Die therapeutische Wirkung von Dinutuximab beta beruht darauf, dass der Antikörper über Disialogangliosid 2 an die Oberfläche von Neuroblastomzellen bindet und dadurch eine zielgerichtete Immunantwort aktiviert, um den Tumor zu bekämpfen. Dinutuximab beta führt zu einer gesteigerten antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) verglichen mit anderen Varianten des Antikörpers (ch14.18 Varianten), die in Maus-Myelom-Zellen (murine SP2/0 Zellen) hergestellt wurden.[8]

Über die Antikörper-Antigen-Bindung von Dinutuximab beta und Disialogangliosid 2 wird das Immunsystem aktiviert, was zum Absterben der Neuroblastomzellen führt. Dabei aktiviert Dinutuximab beta über die erworbene und angeborene folgende Mechanismen:

Disialogangliosid 2 findet sich in hoher Dichte auf Tumorzellen neuroektodermalen Ursprungs. Auf normalem bzw. gesundem Gewebe ist Disialogangliosid 2 nur geringfügig nachzuweisen, allerdings kommt es auf peripheren Nervenzellen vor. Besonders häufig und dicht ist es auf Neuroblastomzellen zu finden, aber auch andere Tumoren wie Sarkom, Glioblastom, Melanom und kleinzelliges Lungenkarzinom weisen auf ihrer Oberfläche Disialogangliosid 2 auf.[8] Da Disialogangliosid 2 relativ spezifisch auf Tumoren auftritt, ist es ein geeignetes Ziel (Antigen) für die Immuntherapie bestimmter Tumoren.[8]

Studienlage

In mehreren Studien mit verschiedenen Settings wurden Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Dinutuximab beta zur Behandlung von Hochrisiko- sowie rezidiviertem oder therapierefraktärem Neuroblastom untersucht. Insgesamt waren fast 1.200 Patienten in die Studien eingeschlossen.[14][15][16] Die Wirkung von Dinutuximab beta konnte sowohl bei Patienten mit kompletter als auch mit partieller Remission nach der vorhergehenden Chemotherapie (Konsolidierungsphase) nachgewiesen werden.[17][7][14][15][16]

Dinutuximab beta wurde den Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom als Kurzzeit- oder Langzeitinfusion zusätzlich zur vorherigen Standardtherapie verabreicht. Die Langzeitinfusion erwies sich als verträglicher und war mit weniger Schmerzen für die Patienten verbunden als die Kurzzeitinfusion.[17][7][14][15][16]

Hochrisiko-Neuroblastom

Die klinische Wirksamkeit von Dinutuximab beta als Erstlinientherapie bei Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Studie untersucht, in der insgesamt 814 Patienten aus 19 Ländern eingeschlossen wurden.[7][16][18][19][20] Im Vergleich mit einer historischen Kontrollgruppe zeigte sich, dass die zusätzliche Immuntherapie mit Dinutuximab beta sowohl das Gesamtüberleben (OS) als auch das ereignisfreie Überleben (EFS) der Patienten verlängerte.[16]

Rezidiviertes und refraktäres Neuroblastom

Die Wirksamkeit von Dinutuximab beta bei rezidivierten und refraktären Patienten konnte in zwei Studien gezeigt werden.[14][15] Eine gepoolte Analyse der beiden Studien konnte im Vergleich mit historischen Registerdaten zeigen, dass die Patienten mit Dinutuximab beta deutlich länger überlebten im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe.[17]

Weitere Daten weisen darauf hin, dass der Einsatz von Dinutuximab beta nach haploidentischer Stammzelltransplantation, bei der z. B. ein Elternteil für das Kind spendet, einen positiven Einfluss auf das Überleben von Patienten mit rezidiviertem Neuroblastom hat.[21]

Einzelnachweise
  1. INN Recommended List 71. World Health Organisation (WHO), 9. März 2014.
  2. INN Recommended List 77. World Health Organisation (WHO), 9. März 2017.
  3. Qarziba − Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (PDF) (Fachinformation), Stand Oktober 2021.
  4. S1-Leitlinie Neuroblastom. AWMF-Nr.: 025/008. Abgerufen am 25. Januar 2022.
  5. Qarziba (previously Dinutuximab beta EUSA and Dinutuximab beta Apeiron). Europäische Arzneimittelagentur; abgerufen am 25. Januar 2022.
  6. Unituxin. Europäische Arzneimittelagentur; abgerufen am 27. Januar 2022.
  7. R. Ladenstein et al.: Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. In: The Lancet Oncology, Band 19, Nr. 12, 2018, S. 1617–1629. doi:10.1016/S1470-2045(18)30578-3
  8. GPOH Anti-GD2-Antikörper ch14.18/CHO. NUB Antrag 2018/2019. (Memento des Originals vom 26. Januar 2022 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.dgho.de Antrag für Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden (NUB), Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie e. V., 12. Oktober 2020; abgerufen am 25. Januar 2022.
  9. Simon et al.: Leitlinie: Neuroblastom 2019. (PDF; 0,3 MB) AWMF online, Registernummer 025-008 (PDF). Stand: 30. Juni 2019
  10. E.K. Barr et al.: Genetic Predisposition to Neuroblastoma. In: Children, Band 5, Nr. 9, 2018, S. 119. doi:10.3390/children5090119
  11. Neuroblastoma Treatment (PDQ®). Patient Version PDQ. Pediatric Treatment Editorial Board, 2021. Abgerufen: 26. Januar 2022.
  12. K.A. Cole, J.M. Maris: New strategies in refractory and recurrent neuroblastoma: translational opportunities to impact patient outcome. In: Clinical Cancer Research, Band 18, Nr. 9, 2012, S. 2423–2428. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1409
  13. M.J. Zhou et al.: Different outcomes for relapsed versus refractory neuroblastoma after therapy with (131)I-metaiodobenzylguanidine ((131)I-MIBG). In: European Journal of Cancer, Band 51, Nr. 16, 2015, S. 2465–2472. doi:10.1016/j.ejca.2015.07.023
  14. I. Mueller et al.: Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD 2 antibody ch14.18/CHO. In: mAbs, Band 10, Nr. 1, 2018, S. 55–61. doi:10.1080/19420862.2017.1402997
  15. H.N. Lode et al.: Randomized use of anti-GD 2 antibody dinutuximab beta (DB) long-term infusion with and without subcutaneous interleukin-2 (scIL-2) in high-risk neuroblastoma patients with relapsed and refractory disease: Results from the SIOPEN LTI-trial. In: Journal of Clinical Oncology, Band 37, 2019; (suppl; abstr 10014). doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.10014
  16. R. Ladenstein et al.: Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). In: Cancers, Band 12, Nr. 2, 2020, S. 309. doi:10.3390/cancers12020309
  17. European Medicines Agency. Assessment Report Dinutuximab beta Apeiron. EMA/263814/2017 (PDF) Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA), 23. März 2017.
  18. R. Ladenstein et al.: Randomized Trial of Prophylactic Granulocyte Colony-Stimulating Factor During Rapid COJEC Induction in Pediatric Patients With High-Risk Neuroblastoma: The European HR-NBL1/SIOPEN Study. In: Journal of Clinical Oncology, Band 28, Nr. 21, 201, S. 3516–24. doi:10.1200/JCO.2009.27.3524
  19. R. Ladenstein et al.: Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. In: The Lancet Oncology, Band 18, Nr. 4, 2017, S. 500–514. doi:10.1016/S1470-2045(17)30070-0
  20. R. Ladenstein et al.: Randomization of dose-reduced subcutaneous interleukin-2 (scIL2) in maintenance immunotherapy (IT) with anti-GD2 antibody dinutuximab beta (DB) long-term infusion (LTI) in front–line high-risk neuroblastoma patients: Early results from the HR-NBL1/SIOPEN trial. In: Journal of Clinical Oncology, Band 37, Nr. 15 (suppl; abstr 10013), 2019. doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.10013
  21. T. Flaadt et al. Oral presentation 0618, SIOP 2020 | Virtual Paediatric Oncology Congress, Oktober 2020.

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