Amphetamin

• 1887 synthetisierte Lazăr Edeleanu im Zuge seiner Doktorarbeit als Erster Amphetamin.[5]
• 1893 synthetisierte der japanische Chemiker Nagayoshi Nagai das Amphetaminderivat Methamphetamin.[8]
• 1910 entdeckten die englischen Physiologen Barger und Dale, dass sich Amphetamin und das körpereigene Hormon Adrenalin in ihrer chemischen Struktur ähneln.[9]
• 1927 prägte Gordon Alles, der nach einem günstigeren und einfacher zu synthetisierenden Ersatz für das natürlich im Meerträubel vorkommende Ephedrin suchte, den Begriff Amphetamin.[9]
• 1932 brachte Smith, Kline & French Amphetamin­sulfat unter dem Namen Benzedrine auf den US-amerikanischen Markt. Es wurde in Form eines Inhalators zur Weitung der Bronchien bei Atemwegserkrankungen wie Asthma genutzt. In Deutschland wurde das Mittel als Benzedrin vertrieben.
• 1935 wurde die stimulierende Wirkung erkannt und zur Behandlung von Narkolepsie genutzt.[10]
• 1937 verabreichte der Psychiater Charles Bradley in einer Studie Benzedrin an verhaltensauffällige Kinder, deren Symptome sich daraufhin besserten.[11] Er wiederholte die Studie im Jahr 1941. Bradleys Studien gelten als Meilenstein der Psychopharmakotherapie bei Kindern.[12]
• 1938 brachten die Berliner Temmler-Werke Methamphetamin unter dem Markennamen Pervitin auf den Markt, das bis 1988 hergestellt wurde.
• Bis Ende der 1930er Jahre fand Amphetamin Verbreitung und wurde in einer Vielzahl von Einsatzgebieten verschrieben: etwa als Appetithemmer, gegen Erkältungen, bei Narkolepsie, Depressionen, Schwangerschaftserbrechen und nach übermäßigem Alkoholkonsum („Kater“). Zu dieser Zeit gab es Kombipräparate (z. B. Dexamyl), die neben Amphetamin ein starkes Beruhigungsmittel (meistens Barbiturate) gegen dessen Nebenwirkungen enthielten. Solche Kombinationen werden heute als wenig sinnvoll und riskant angesehen.[13][14]
• Im Zweiten Weltkrieg wurden Amphetaminderivate in den Armeen Deutschlands (Methamphetamin, Pervitin), der Vereinigten Staaten (D,L-Amphetamin, Benzedrin), Großbritanniens und Japans eingesetzt, um bei den Soldaten die Wachsamkeit, Ausdauer und Stimmung zu heben.[14]
• 1941 wurde es in Deutschland aufgrund sich häufenden Missbrauchs und Suchtfällen dem Reichsopiumgesetz unterstellt, wodurch der Verkehr mit dem Stoff reglementiert wurde.
• 1948 brachte Glaxo-Wellcome in den USA Dexedrine (reines Dexamphetamin) als Mittel gegen ADHS auf den Markt.

• In den 1950er Jahren erreichten der Gebrauch und Missbrauch von Stimulanzien in Japan enorme Ausmaße, 1954 waren 0,7 % der Bevölkerung chronische Nutzer und 2,5 % ehemalige Konsumenten.[15] In Europa (dort vor allem in Schweden) und den USA nahm der Stimulanzienmissbrauch ebenfalls zu.
• 1959 gab es erste Berichte über Konsumenten in den USA, die sich den Inhalt der Benzedrine-Inhalatoren spritzten, daraufhin wurden zur Injektion missbrauchbare Inhalatoren vom Markt genommen. Erste Fälle von illegal produziertem Amphetamin wurden bekannt.
• 1970 wurde Amphetamin in den Vereinigten Staaten in Schedule II des Controlled Substances Act aufgenommen, somit wurden Handel, Besitz und Herstellung ohne Genehmigung strafbar; durch einen Arzt ist es weiterhin verschreibungsfähig.
• Im 1981 neugefassten Betäubungsmittelgesetz (BtMG) wurde Amphetamin in Anlage III aufgeführt, was Handel, Besitz und Herstellung ohne Genehmigung unter Strafe stellt; von Ärzten konnte es weiterhin verschrieben werden. Zuvor war Amphetamin in Deutschland ohne spezielle Auflagen verschreibbar gewesen. Heute (Stand: Dezember 2016) sind das Amphetamin-Racemat und Dexamphetamin weiterhin verkehrs- und verschreibungsfähig (siehe Rechtsstatus).
• 1996 wurde in den Vereinigten Staaten Adderall (Gemisch verschiedener Amphetaminsalze) als Mittel zur ADHS-Behandlung zugelassen.[16]

Der offizielle IUPAC-Name ist 1-Phenylpropan-2-amin. Es ist ein Homologon des Phenylethylamins. Die Amphetaminbase, eine farblose bis sehr schwach gelbliche, ölige Flüssigkeit, ist wenig löslich in Wasser, löslich in Alkoholen, Ether und schwachen Säuren wie Essigsäure. Mit alkoholisch verdünnter Schwefelsäure geht sie eine Reaktion ein und bildet das ausfallende Sulfat-Salz. Die Base hat einen charakteristischen Amingeruch. Bei höheren Konzentrationen in der Atemluft, tritt vermehrt ein Brennen der Schleimhäute auf (Augen, Nase).

Amphetamin hat ein Stereozentrum am Kohlenstoffatom C₂ und ist damit chiral. Daher existieren zwei Enantiomere, das Dextroisomer (Dexamphetamin, D-Amphetamin) und das Levoisomer (Levamphetamin, L-Amphetamin). Die Wirkungen beider Enantiomere sind ähnlich, Dexamphetamin weist aber ungefähr die doppelte psychoaktive Wirksamkeit von Levamphetamin auf und gilt daher als Eutomer. Als „Amphetamin“ oder D, L-Amphetamin wird das Racemat, eine 1:1-Mischung aus L-Amphetamin und D-Amphetamin, bezeichnet.[21]

• 
  D-Amphetamin
  (S)-Amphetamin
  (+)-Amphetamin
  Dextroamphetamin
  CAS-Nr. 51-64-9
• 
  L-Amphetamin
  (R)-Amphetamin
  (−)-Amphetamin
  Levoamphetamin
  CAS-Nr. 156-34-3

Amphetamin ähnelt in seiner chemischen Struktur sehr den Katecholaminen, kann aber weder adrenerge noch dopaminerge Rezeptoren direkt aktivieren. Es wirkt daher indirekt, indem es die Freisetzung der natürlichen Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin bewirkt. Es bindet auch etwa gleichermaßen gut an die Transporter von Dopamin (DA) und Noradrenalin (NA) und wirkt dort als Wiederaufnahmehemmer.[22]

Zusätzlich hemmt Amphetamin die Monoaminooxidase (MAO) und aktiviert den TAAR1 (Trace amine-associated receptor 1), einen Spurenamin­rezeptor.[23]

Die Hauptwirkung des Amphetamins besteht jedoch in der Ausschüttung der Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und Dopamin (DA). Im peripheren Nervensystem verursacht die Substanz daher eine Ausschüttung von NA. Im Gehirn jedoch scheint Amphetamin eher eine Dopamin- und weniger eine Noradrenalinausschüttung zu verursachen. Somit scheint vor allem die dopaminerge Transmission für die meisten psychostimulierenden Effekte verantwortlich zu sein.[22] Eine wesentliche Ausschüttung von Serotonin (5-HT) wird dagegen nicht beobachtet.[24]

Der Freisetzungs-Mechanismus umfasst drei Schritte:

1. den Einstrom des Amphetamins in die präsynaptische Zelle über den Transporter
2. die Freisetzung der Neurotransmitter aus den Vesikeln (Speicherbläschen innerhalb der Zelle) in den Zellinnenraum (Zytosol)
3. den aktiven Transport der Transmitter vom Zellinneren in den außerzellulären Raum (synaptischer Spalt). Dies wird mittels einer Richtungsumkehrung des zellmembranständigen Transporters (Inversion) bewerkstelligt.[25]

Auf diese Weise wird der extrazelluläre Neurotransmitterspiegel erhöht. Im Gegensatz zum Prinzip der Wiederaufnahmehemmung geschieht dies unabhängig vom Signalimpuls der Nervenzelle.

Die wiederholte Einnahme (in rascher Folge) von Amphetamin führt zu einer kurzfristigen Toleranzentwicklung durch Tachyphylaxie. Die Speichervesikel in den Neuronen erschöpfen sich nach mehrmaliger Stimulation, sodass nach Eintritt der Tachyphylaxie kein Noradrenalin und Dopamin mehr zur Ausschüttung zur Verfügung stehen. Die Tachyphylaxie endet erst einige Stunden später, wenn sich die Speichervesikel wieder mit den Neurotransmittern aufgefüllt haben.

Die Plasmahalbwertszeit des Dextroamphetamins beträgt ungefähr zehn Stunden, somit dauert es knapp drei Tage, bis die Menge im Organismus auf ein Prozent der Einnahmemenge gefallen ist. Die Lipidlöslichkeit ist LogP = 1,799, es verteilt sich daher bevorzugt im Fettgewebe. Seine Proteinbindung beträgt zwischen 25 und 40 %, die Metabolisierung findet in der Leber durch das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6 statt.[26]

Die dabei gebildete wasserlösliche Säure wird im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidungsmenge ist vom pH-Wert des Urins abhängig, je saurer der Urin (z. B. durch Einnahme von Ascorbinsäure oder sauren Fruchtsäften), umso schneller die Ausscheidung.[27]

Mit folgenden Medikamenten (unvollständige Aufzählung) sind teilweise lebensgefährliche Arzneimittelwechselwirkungen bekannt: Chlorpromazin, Fluoxetin, Fluphenazin, Fluvoxamin, Guanethidin, Isocarboxazid, Mesoridazin, Methotrimeprazin, Paroxetin, Perphenazin, Phenelzin, Prochlorperazin, Promethazin, Propericiazin, Rasagilin, Thioridazin und Trifluoperazin. Wechselwirkungen umfassen psychotische Symptome, Gefahr einer hypertensiven Krise und mögliches Auftreten eines Serotonin-Syndroms.[28] Bei gleichzeitigem Gebrauch von Monoaminooxidase-Hemmern kann der Abbau von Amphetamin gehemmt werden, was ebenso lebensgefährliche Wechselwirkungen hervorruft.[19]

Die letale Dosis beim Menschen liegt bei 1,3 mg/kg (LD_Lo, niedrigste publizierte letale Dosis); bei 75 kg Körpergewicht entspräche das etwa 100 mg. Bei bestehender Toleranz liegt die Dosis bedeutend höher, so sind Fälle von Einzeldosen von 1000 mg und Tagesdosen von bis zu 5000 mg bekannt. Versuche mit Affen zeigten eine deutlich höhere relative Toxizität bei Jungtieren, die LD₅₀ in mg/kg lag dort etwa 65 bis 75 % unter der von adulten Tieren.[29]

In Deutschland wurden 2010/2013/2014 im jeweiligen Jahr 20/16/21 Todesfälle gezählt, die direkt mit dem alleinigen Konsum von Amphetamin in Verbindung standen. Bei 54/32/35 weiteren Todesfällen in den Jahren 2010/2013/2014 war Methamphetamin/Amphetamin neben anderen Drogen involviert.[30][31][32]

Es gibt keine Hinweise dafür, dass therapeutisch genutzte Amphetamindosen eine schädigende Wirkung auf Gehirnzellen haben. In Tierversuchen zeigten sich durch hohe Dosen parenteral verabreichten Amphetamins Veränderungen an dopaminergen Neuronen in Nucleus caudatus und Putamen (Teile des Striatums). Es ist unbekannt, ob die Langzeitverabreichung von hohen Amphetamindosen ähnliche Veränderungen beim Menschen hervorrufen kann. Die Langzeitverabreichung niedrigerer Dosen zeigte im Tiermodell keine derartigen Veränderungen.[33]

Doping mit Amphetaminen ist seit den 1930er Jahren weit verbreitet. Da Amphetamin den Körper im Sport zusätzlich aufheizt, eignet es sich besonders bei Wettkämpfen in feucht-kaltem Wetter.[46] Seit den Olympischen Spielen 1972 wurde dem Einsatz durch Kontrollen bei Wettkämpfen weitgehend ein Riegel vorgeschoben, beispielsweise führte der Doping-Fall Jan Ullrichs, der in der Rehabilitation Amphetamine zu sich nahm, im Frühjahr 2002 zu sechs Monaten Sperre.[47] Inzwischen gestattet die WADA als internationale Anti-Doping-Agentur die Einnahme von Amphetaminen im Training und verbietet es nur noch in Wettkämpfen.[48]

Zu den gesundheitlichen Risiken, die mit dem Konsum von Amphetamin einhergehen, zählen gesteigerte Aggressivität, Krämpfe, Zittern, Kreislaufkollaps, Herzrasen und Herzinfarkt. Bei einem Abhängigkeitssyndrom können Zerfall der Muskulatur, Nierenversagen, Gedächtnisstörungen, Schlaganfall, paranoide Wahnvorstellungen und Depressionen, Bewusstseinstrübung bis hin zu Koma und chronische Psychosen auftreten.[49] Es kann zu einer Vernachlässigung sozialer Verpflichtungen (Familie, Schule, Beruf, Beziehung) kommen. Werden Amphetamine häufig geschnupft, kann es zu einer Schädigung bis zur Auflösung der Nasenscheidewand kommen.

Das Risiko, eine Abhängigkeit zu entwickeln, hängt von genetischen Faktoren und von der psychosozialen Situation der Person ab. Im Tiermodell konnten manche Individuen ihren Amphetaminkonsum lebenslang flexibel regulieren, bei 50 % trat dagegen nach einer gewissen Zeit eine Abhängigkeit mit massiver Dosissteigerung und Erwerb einer Toleranz auf, die auch nach erzwungenem Entzug bestehen blieb.[50]

Häufig geraten die Konsumenten in einen Teufelskreis aus abwechselnder Einnahme von aktivierenden und beruhigenden Drogen, wobei jedes Mittel die Nachwirkungen des anderen mildern soll.

Bei Amphetaminabhängigen kommt es nach dem Absetzen des Amphetamins zu Entzugserscheinungen. Symptome des Amphetaminentzugs sind Lethargie, Depressionen bis hin zum Suizid,[51] taktile Halluzinationen (englisch crank bugs),[52] Apathie, Angst und Schlafstörungen.[53] Möglich sind Muskelschmerzen, Bauchschmerzen und übermäßiger Appetit. Den Höhepunkt erreichen die Entzugssymptome nach etwa drei Tagen und ebben danach langsam ab.

Bei Amphetaminabhängigen finden sich hohe Raten an Begleiterkrankungen mit schizophrenen Psychosen, bipolaren Störungen, antisozialen Persönlichkeitsstörungen und ADHS. In amerikanischen Studien wurde eine Komorbidität mit Schizophrenie in bis zu 25 % der Fälle festgestellt.[54] Im Gegensatz zu einer amphetamininduzierten Psychose bestehen bei der Kombination von Amphetaminabhängigkeit und Schizophrenie psychotische Symptome noch über sechs Monate nach kontrollierter Abstinenz fort.[55] Zudem treten starke Affektschwankungen zwischen unangepasster Euphorie und schweren Depressionen durch den Konsum auf.[56][57]

Es gibt Hinweise, dass Amphetaminmissbrauch das Risiko, später an Morbus Parkinson zu erkranken, deutlich erhöht.[58]

Das weiß-gelbliche/rosa Pulver, das dem Drogenkonsumenten illegal als Speed angeboten wird, besteht nur zu einem Teil aus Amphetamin. Meist sind Coffein oder neutrale Streckmittel wie Glucose oder Milchzucker enthalten, aber auch andere psychoaktive Substanzen wie Paracetamol, Ephedrin oder Methamphetamin können beigemischt sein. Amphetamin wird illegal auch als „Paste“ gehandelt, die oft leicht feucht und klumpig ist und nach Amin riecht (Geruch von Fisch, der zu verwesen beginnt). Die Masse ist meist eine Mischung aus Amphetaminsalz und Lösungsmitteln.

Im Gegensatz zu den europäischen Staaten kam es in den USA häufiger vor, dass Speed mit Methamphetamin gestreckt war, was eventuell auf die bessere Verfügbarkeit der für die Synthese benötigten Ausgangsstoffe zurückzuführen war (Ephedrinpräparate waren in den USA bis März 2005 rezeptfrei erhältlich).

Da der jeweilige Amphetaminanteil unklar ist, besteht für den Konsumenten stets das Risiko einer Überdosierung sowie der Unverträglichkeit von Streckmitteln (eine tödliche Dosis kann bei einem Menschen mit 75 kg Körpergewicht schon bei etwa 100 mg Amphetamin liegen). Drugchecking hat deshalb eine wichtige Bedeutung zur Risikominderung.

Illegales Methamphetaminlabor in den Vereinigten Staaten.

In der illegalen Produktion wird Amphetamin beispielsweise durch Reduktion von Norephedrin (Phenylpropanolamin) mit Iod und rotem Phosphor oder aus Phenylaceton gewonnen. Konnte Amphetamin früher von Privatleuten relativ ungehindert aus Vorstufen wie Phenylaceton und Hydroxylamin synthetisiert werden, wurden diese Chemikalien zunehmend von den Behörden beobachtet bzw. bei Phenylaceton und Norephedrin die ungenehmigte Herstellung und der Handel unter Strafe gestellt (Grundstoffüberwachungsgesetz). Dadurch entstand für illegal arbeitende Produzenten ein Bedarf an Ersatzstoffen, die nicht überwacht wurden. So wurde Phenylessigsäure unter anderem nach und nach in die illegale Produktion einbezogen. Seit Jahrzehnten gibt es immer neue Anweisungen für Herstellungsmöglichkeiten von Amphetamin, die Stoffe benutzen, die noch nicht verdächtig sind. Auch auf diese Herstellungswege werden die Behörden schließlich aufmerksam und der Kreislauf setzt sich fort. Sogenannte „OTC-Methoden“ (over the counter, englisch für „Über-die-[Laden-]Theke“, was etwa „frei erhältlich“ bedeutet) verbreiten sich daher zunehmend. Die Bezeichnung steht für die Gewinnung von benötigten Vorläuferstoffen aus rezeptfreien Medikamenten oder anderen frei verfügbaren Waren (Reiniger, Autozubehör), deren Abgabe anders als bei Reinstoffen nicht wirksam reglementierbar ist. So konnte beispielsweise Norephedrin (PPA) in den Vereinigten Staaten bis 2002 aus rezeptfreien Appetithemmern gewonnen werden.

Illegal wird Amphetamin hauptsächlich durch Reduktion von Phenyl-2-nitropropen mit Al(Hg) oder LiAlH₄ oder durch reduktive Aminierung von Phenylaceton und Ammoniak + Al(Hg) hergestellt. Als leicht erhältliche Ausgangsstoffe dienen Benzaldehyd und Nitroethan oder die Ester der Phenylessigsäure. Die bei dieser Herstellung anfallenden Chemikalien werden zumeist illegal entsorgt: Lösemittel (Aceton, Ether, Methanol und andere) und Säuren (Schwefelsäure, Salzsäure) werden meist in Behältern nachts in freiem Gelände abgeladen oder in Flüsse entleert, teils (dazu gehören Wasserstoffkartuschen) in Brand gesteckt.[59] Unter anderem in den USA und den Niederlanden – beides Staaten mit hoher illegaler (Meth-)Amphetaminproduktion – wachsen die Umweltschäden durch giftige Nebenprodukte teilweise zu gravierenden Problemen heran. Bei der Herstellung von 1 Kilogramm Amphetamin fallen je nach Syntheseroute 5 bis 20 Liter Abfälle an. Neben der Quantität hängen die Art und die Giftigkeit der Abfälle von der jeweiligen Syntheseroute ab.[59]