Dapagliflozin

Dapagliflozin ist ein selektiver SGLT-2-Hemmer (sodium-glucose linked transporter). SGLT2 ist ein Protein, das im proximalen Tubulus der Niere Natrium und Glucose aus dem Primärharn resorbiert und damit für den größten Teil der Glucose-Resorption der Niere verantwortlich ist. Die Hemmung des SGLT2 bewirkt bei bestehender Hyperglykämie eine verstärkte Ausscheidung von Glucose über den Urin, und diese Glucosurie unterstützt in geringem Ausmaß eine Gewichtsabnahme. Im Gegensatz zu seinen Vorgängern in der Gruppe der SGLT-2-Inhibitoren, den O-Glykosiden, ist Dapagliflozin gegenüber β-Glykosidasen stabil und hat somit eine längere Plasmahalbwertszeit.

Dapagliflozin wurde 2012 von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) unter dem Handelsnamen Forxiga zugelassen,[2] 2014 folgte das Kombinationspräparat aus Dapagliflozin und Metformin unter dem Handelsnamen Xigduo.[3]

In den USA hatte die Food and Drug Administration (FDA) 2012 die Zulassung für Dapagliflozin aufgrund von Sicherheitsbedenken zunächst verweigert. Weitere Studien sollten klären, ob das Medikament Blasenkrebs, Brustkrebs oder Leberschäden verursachen kann.[4] Nachdem Daten aus neueren Studien und Anwendungen eine entsprechende Einschätzung erlaubt hatten, erfolgte im Januar 2014 die Zulassung für den US-amerikanischen Markt.[5] Dort wird das Präparat unter dem Handelsnamen Farxiga vertrieben.[6]

Dapagliflozin ist in der EU für den Einsatz bei erwachsenen Typ-2-Diabetespatienten laut aktueller Fachinformation zugelassen für die Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren bei Patienten, bei denen die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn diese den Blutzucker, zusammen mit einer Diät und Bewegung, nicht ausreichend kontrollieren.

Forxiga ist außerdem bei erwachsenen Patienten indiziert zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion.[7][8][9]

2021 wurden die behördlich zugelassenen Anwendungsgebiete um die Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz mit und ohne Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen erweitert, gestützt im Wesentlichen auf die Ergebnisse aus der Studie DAPA-CKD.[10][11][12][13][14][15]

In Deutschland müssen seit 2011 neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a SGB V einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen werden, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Die Dossierbewertungen, auf deren Basis der G-BA seine Beschlüsse fasst, erstellt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).

Die G-BA-Beschlüsse der ersten vier frühen Nutzenbewertungen (2013 bis 2018) wurden aufgehoben.

2019 wurde Dapagliflozin zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung (als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird, oder zusätzlich zu anderen Arzneimitteln) erneut bewertet.[16][17] Gemäß G-BA-Beschluss hat der Wirkstoff in fünf von acht Patientengruppen keinen Zusatznutzen gegenüber der jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für bestimmte Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die weitere Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren erhalten, gibt es dagegen einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.[18]

Auch die Kombination mit Metformin wurde 2019 aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse neu bewertet.[19][20] Gemäß G-BA ist für Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko ein Zusatznutzen nicht belegt. Für Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die weitere Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren erhalten, gibt es dagegen einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.[21]

Hinzu kam 2019 nach einer Zulassungserweiterung eine frühe Nutzenbewertung für Dapagliflozin zur Behandlung von Typ-1-Diabetes.[22][23] Laut G-BA-Beschluss gibt es für Dapagliflozin zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Typ-1-Diabetes und einem BMI von mindestens 27 kg/m², deren Blutzucker trotz optimaler Insulintherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin oder Insulinanaloga) einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Aufgrund der häufig (bei mindestens 1 pro 100 Patienten) in T1DM-Studien aufgetretenen Diabetischen Ketoazidose mit Dapagliflozin ist das Medikament seit dem 25. Oktober 2021 in Deutschland nicht mehr für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus zugelassen und darf in dieser Population nicht mehr angewendet werden.[24]

Forxiga wurde 2015 von der Zeitschrift PharmaBarometer zum „Innovativsten Produkt“ gekürt.[27]

Die randomisierte DAPA HF-Studie an 4477 Probanden ergab, dass 10 mg Dapagliflozin pro Tag bei erwachsenen Menschen „sehr wirksam und gut verträglich“ Herzinsuffizienz lindern könne.[28]

Monopräparate
Forxiga (EU, CH), Farxiga (USA); Generika

Kombinationspräparat
mit Metformin: Xigduo (EU, CH)

• James F. List, Vincent Woo, Enrique Morales, Weihua Tang, Fred T. Fiedorek: Sodium-Glucose Cotransport Inhibition with Dapagliflozin in Type 2 Diabetes. In: Diabetes Care, 32(4) 2009, S. 650–657. doi:10.2337/dc08-1863
• P. Cole, M. Vincente, R. Castaner: Dapagliflozin. In: Drugs of the Future, 33(9), 2008, S. 745.
• Ramona Steri, Manfred Schubert-Zsilavecz: Neues in der Therapie des Diabetes mellitus, Neue Wirkstoffklassen in der Pipeline. In: Pharmazie in unserer Zeit, 39(2), 2010, S. 142–147.

• Dapagliflozin-Arzneimittel auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht, EPAR)

1. Datenblatt Dapagliflozin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. Januar 2024 (PDF).
2. Typ-2-Diabetes: Erster SGLT-2-Hemmer zugelassen. Pharmazeutische Zeitung online, 16. November 2012.
3. XIGDUO (dapagliflozin and metformin hydrochloride) approved in the European Union for type 2 diabetes. astrazeneca.com
4. F.D.A. Delays Approval of New Diabetes Drug. The New York Times, 19. Januar 2012.
5. FDA Advisory Committee Recommends the Investigational SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin for Treatment of Type 2 Diabetes in Adults. drugs.com
6. Farxiga. drugs.com
7. EPAR Forxiga, EMA, abgerufen am 8. Februar 2023
8. European public assessment report (EPAR) for Forxiga dapagliflozin (PDF; 123 kB) (PDF; 0,1 MB) EMA/280091/2012, abgerufen am 20. Mai 2021.
9. Forxiga approved in the EU for the treatment of symptomatic chronic heart failure, PM AstraZeneca vom 7. Februar 2023, abgerufen am 8. Februar 2023.
10. FDA Approves Treatment for Chronic Kidney Disease, FDA, 30. April 2021.
11. Dapagliflozin bei chronischer Niereninsuffizienz, Pharmazeutische Zeitung, 20. Juni 2021.
12. Forxiga® Approved by Health Canada for the Treatment of Chronic Kidney Disease, AstraZeneca, Pressemitteilung, 20. August 2021.
13. Forxiga Approved in Japan for the Treatment of Chronic Kidney Disease in Patients with and without Type-2 Diabetes Ono Pharmaceutical Co., Ltd, Pressemitteilung, 26. August 2021 (PDF).
14. Swissmedic Journal 08/2021, Swissmedic, Schweizerisches Heilmittelinstitut, August 2021 (PDF).
15. Forxiga approval extended in Great Britain for the treatment of chronic kidney disease, diabetestimes.co.uk, 9. August 2021.
16. A19-53 Dapagliflozin (Diabetes mellitus Typ 2) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. iqwig.de; abgerufen am 27. März 2020.
17. A19-92 Dapagliflozin (Diabetes mellitus Typ 2) - Addendum zum Auftrag A19-53. iqwig.de; abgerufen am 27. März 2020.
18. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Dapagliflozin (Erneute Nutzenbewertung § 14: Diabetes mellitus Typ 2). g-ba.de; abgerufen am 27. März 2020.
19. A19-52 Dapagliflozin/Metformin (Diabetes mellitus Typ 2) - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. iqwig.de; abgerufen am 27. März 2020.
20. A19-93 Dapagliflozin/Metformin (Diabetes mellitus typ 2) - Addendum zum Auftrag A19-52. iqwig.de; abgerufen am 27. März 2020.
21. Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Dapagliflozin/Metformin (Neubewertung aufgrund neuer Wissenschaftlicher Erkenntnisse: Diabetes mellitus Typ 2). g-ba.de; abgerufen am 27. März 2020.
22. A19-37 Dapagliflozin (Diabetes mellitus Typ 1) - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. iqwig.de; abgerufen am 27. März 2020.
23. A19-79 Dapagliflozin (Diabetes mellitus Typ 1) - Addendum zum Auftrag A19-37. iqwig.de; abgerufen am 27. März 2020.
24. (Rote Hand-Brief der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft) (PDF; 0,4 MB); abgerufen am 3. November 2021.
25. Kerstin Sucker-Szet: Erstattungsbetrag vereinbart – Forxiga kehrt auf den Markt zurück. In: Deutsche Apotheker Zeitung, 26. Februar 2014.
26. Erstattungskodex – EKO 1/2019. (Memento vom 27. Februar 2019 im Internet Archive) des Hauptverbandes der österreichischen Sozialversicherungsträger, Stand 1. Jänner 2019.
27. Forxiga ist „das innovativste Produkt“ 2015 der Allgemeinärzte, Praktiker und Internisten, abgerufen am 25. April 2017.
28. Michael Böhm: Antidiabetikum erweist sich als hochwirksames Herzinsuffizienz-Medikament. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Kreislaufforschung e. V.; dgk.org (PDF; 306 kB) abgerufen am 5. September 2019.

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