Komplementsystem

Die ersten Komplemente wurden 1889 von Hans Buchner gefunden und ursprünglich Alexine genannt.[1] Der Ausdruck „Komplement“ wurde um 1890 von Paul Ehrlich eingeführt. Seiner Theorie zufolge bestand das Immunsystem aus Zellen mit spezifischen Rezeptoren, die Antigene erkennen können. Nach Antigenkontakt werden diese Rezeptoren formiert und zur Verteilung ins Blut abgegeben. Diese heutzutage als Antikörper bezeichneten Rezeptoren nannte Ehrlich Ambozeptoren. Deren Funktion ist es, sowohl das Antigen als auch eine hitze-empfindliche Komponente des Blutserums zu erkennen (die Ehrlich als Komplement bezeichnete), da sie die Funktion der zellulären Immunabwehr ergänzen. Auch wenn Ehrlich den Begriff Komplement prägte, geht die eigentliche Beschreibung des Komplement auf Jules Bordet zurück: Er entdeckte, dass das Komplement sowohl in Zusammenhang mit Antikörpern als auch allein wirken kann.

Die Hauptaufgabe des Komplementsystems besteht darin, die Oberfläche von Krankheitserregern zu bedecken, um so den Phagozyten auch die Zerstörung jener Krankheitserreger zu ermöglichen, die sie sonst nicht erkennen würden (Opsonisierung). Daneben löst es eine Reihe von Entzündungsreaktionen aus, die den Kampf gegen die Infektion unterstützen. Die Fragmente einiger Komplementproteine wirken als Chemokine, die weitere Phagozyten zum Infektionsherd locken. Eine weitere Funktion ist die direkte Zerstörung von Bakterien durch das Einfügen von Poren in deren Zellmembranen.

Ein großer Teil der Komplementproteine sind sogenannte Zymogene. Das sind Proteine, in diesem Fall Proteasen, die ihrerseits durch limitierte Proteolyse aktiviert werden. Diese Zymogene kommen normalerweise überall im Körper vor, ohne dass es zu einer Reaktion kommt. Im Falle einer Infektion werden sie jedoch lokal aktiviert und aktivieren weitere Zymogene durch deren Spaltung. Dadurch wird eine Kaskade von Zymogenaktivierungen ausgelöst, wobei aus wenigen früh aktivierten Molekülen viele später aktivierte werden, was zu einer Verstärkung der Antwort führt.

Direkt an den Signalwegen des Komplementsystems beteiligt sind folgende Proteine: die Komplementfaktoren C1 bis C9, das Mannose-bindende Lektin (MBL) und die an C1 bzw. MBL gebundenen Serinproteasen C1r und C1s bzw. MASP-1 bis 3 (engl. MBL-associated serine proteases). Durch Protease-vermittelte Spaltung der Komplementfaktoren C1 bis C5 und Zusammenlagerungen mit den Faktoren C6 bis C9 entsteht eine Vielzahl an Proteinen und Proteinkomplexen. Zu diesen gehören beispielsweise die Anaphylatoxine C3a, C5a und C4a mit gefäßerweiternder, bronchokonstriktorischer und chemotaktischer Wirkung (Entzündungsreaktion) und der Membranangriffskomplex (engl. Membrane Attack Complex (MAC)). Negativregulatoren des Systems sind der C1-Inhibitor, Faktor H, Faktor I, C4bp, CD35, CD46, CD55, CD59 und Vitronektin. Als Aktivatoren wirken Properdin und Cobra Venom Factor.

Reaktionskaskade des Komplement-Systems: Klassischer, Alternativer und Lektin-Aktivierungsweg, Amplifikation, Terminaler Weg und MAK.

Man unterscheidet drei Wege, durch die das Komplementsystem aktiviert wird:

1. Den oft über Antikörper vermittelten klassischen Weg.
2. Den über Mannose-bindendes Lektin aktivierten Lektin-Weg.
3. Den spontanen und Antikörper-unabhängigen alternativen Weg.

Das Produkt aller drei Wege ist eine als C3-Konvertase bezeichnete Serinprotease auf der Oberfläche der Zielzelle. Die von ihr ausgelöste Spaltungskaskade führt zu chemotaktischer Anlockung von Leukozyten (insbesondere Makrophagen), verstärkter Phagozytose, und letztendlich zur Lyse der Zielzelle. Spaltprodukte der Komplementfaktoren C1 bis C5, die in den einzelnen Wegen entstehen, wirken zusätzlich als Anaphylatoxine und vermitteln eine Entzündungsreaktion.

Der Lektin-Weg

Im Lektin-Weg bindet das Mannose-bindende Lektin (MBL) an Mannose bzw. Fikoline an N-Acetylglucosamin auf der pathogenen Oberfläche (z. B. bakterielles Peptidoglykan) und aktiviert die MBL-assoziierten Serinproteasen MASP-1, MASP-2 und MASP-3. Diese katalysieren dieselben Reaktionen wie im klassischen Weg. Auch hier bilden wieder C4b und C2a ein C4b2a-Heterodimer und damit ebenfalls die „C3-Konvertase des klassischen Weges“.

Schema des alternativen Weges

${\displaystyle {\begin{aligned}C3+H_{2}\mathrm {O} \longrightarrow C3&(H_{2}\mathrm {O} )\\&\downarrow \longleftarrow Faktor\ B\\C3&(H_{2}\mathrm {O} )B\\&\downarrow \longleftarrow Faktor\ D\\C3&(H_{2}\mathrm {O} )Bb+Ba\\C3\longrightarrow &\downarrow \\C3a&+C3b\\&\downarrow \longleftarrow Faktor\ B,Faktor\ D\\C3b&Bb+Ba\\C3\longrightarrow &\downarrow \quad \quad \ \swarrow Faktor\ H,Faktor\ I\\C3a&+C3b\longrightarrow inaktives\ C3b\\&\downarrow \longleftarrow Faktor\ B,Faktor\ D\\C3b&Bb+Ba\\&\downarrow \longleftarrow C3b\\C3b&Bb3b\\&\downarrow \\C5\ &\longrightarrow C5a\\&\downarrow \\C&5b\\&\downarrow \longleftarrow C6,\ C7,\ C8\\C5b&678\\&\downarrow \longleftarrow nC9\\nC5b&6789\\{\text{Membranan}}&{\text{griffskomplex}}\end{aligned}}}$

C3-Konvertase ausgelöste Reaktionen

Die im alternativen, klassischen und Lektin-Weg gebildeten C3-Konvertasen, C3bBb und C4b2a, spalten nun mit hoher Aktivität C3 in C3b und C3a. Die entstehenden C3b-Moleküle haben nun im Wesentlichen drei Möglichkeiten:

1. Sie finden keine geeignete Oberfläche, an die sie binden können, und werden inaktiviert durch CD46.
2. Die Moleküle lagern sich an die Zelloberfläche einer Zielzelle an und führen so zu einem weiteren „Start“ des alternativen Weges. Eine positive Rückkopplung entsteht. Außerdem wirken sie als Opsonine und markieren die Zielzelle als lohnendes Ziel zur Phagozytose.
3. Einige der Moleküle binden an eine C3-Konvertase (C4b2a bzw. C3bBb). Die hierbei entstehenden trimolekularen Komplexe C4b2a3b und das – durch Anlagerung eines zusätzlichen C3b-Moleküls an die C3-Konvertase des alternativen Weges gebildete – C3b2Bb3b + Properdin spalten nun nicht mehr C3, sondern C5. Daher werden sie jetzt als „C5-Konvertasen des klassischen bzw. alternativen Weges“ bezeichnet.

Der Membran-Angriffskomplex.

Die beiden Produkte der C5-Spaltung fungieren einerseits als Anaphylatoxin und chemotaktischer Lockstoff (C5a) und andererseits leiten sie auch die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC) ein (C5b). Dabei rekrutiert der „Anker“ C5b nacheinander die Faktoren C6, C7 und C8. Der entstandene C5b678-Komplex startet dann die Polymerisierung von C9. Nach der Zusammenlagerung von bis zu 18 C9-Monomeren stellt der C5b678poly9-Komplex den fertigen Membranangriffskomplex dar, der die Zielzelle unter anderem durch Porenbildung in der Zellmembran attackiert und zu ihrer Lyse führt.[5] Die löslichen Komplementfragmente C3a, C4a und C5a lösen eine lokale Entzündungsreaktion aus. Sie führen durch Bindung an Komplementrezeptoren der basophilen Granulozyten zu derer Freisetzung von Histamin, Heparin und Leukotrienen. Die Aktivierung von Komplementrezeptoren an Endothelzellen, glatten Muskelzellen, Monozyten, Eosinophile, und Mastzellen führt zur Bronchokonstriktion, Vasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Rekrutierung (durch C5a) von Granulocyten und Monocyten an Gefäßwände, was die Voraussetzung für deren Einwanderung in das Entzündungsgebiet darstellt. C3a fördert dabei vorwiegend Gewebereparatur-Mechanismen. C5a stimuliert die Entzündungsreaktion. Damit bilden die Anaphylatoxine ein wichtiges Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunabwehr.

Viele der Funktionen von Komplement sind durch das Auftreten von Krankheiten bei Defizienzen in Komplementfaktoren oder -regulatoren entdeckt worden:

• C1-Inhibitor: Ein angeborener oder erworbener C1-INH-Mangel kann zu einer übermäßigen Komplementreaktion führen, wie sie bei Auftreten von Angioödemen (Hereditäres Angioödem (HAE), Erworbenes Angioödem (AAE)) eine Rolle spielt. Durch starke Ausschüttung von Anaphylatoxinen (C3a, C5a) kommt es zur Schwellung der Atemwege, auch Haut und Darm sind betroffen.
• C2 und C4: Immunkomplex-Krankheiten treten bei Personen mit C2-Defiziten oder auch Defekten in den „frühen“ Komponenten C1q, C1r, C1s oder auch C4 auf. Ein kompletter kongenitaler C1q-Mangel ist der stärkste genetische Risikofaktor für die Entwicklung eines systemischen Lupus erythematodes (SLE).[6]
• C3: Eine Defizienz der Komponente C3 führt zum häufigen Auftreten bakterieller Infektionen (z. B. mit Neisserien).
• Fehlt aufgrund einer Mutation Faktor H, kommt es zu einer unkontrollierten Aktivierung des alternativen Weges an der Basalmembran der Nierenkörperchen und an der Bruch-Membran des Auges. Die C3-Ablagerungen führen zu einer chronischen Nierenkrankheit (Membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II), die auch mit Sehstörungen einhergehen kann. Eine häufigere Ursache dieser Erkrankung ist ein Autoantikörper, der gegen den C3bBb-Komplex gerichtet ist, diesen stabilisiert und so den alternativen Weg aktiviert.
• Bei Defekten der sogenannten GPI-Anker auf Blutzellen können diese sich nicht mehr vor der Zerstörung durch das Komplementsystem schützen und es kommt zur paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie.

• Charles A. Janeway jr. u. a.: Immunologie. 5. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg / Berlin 2002, ISBN 3-8274-1078-9.
• Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie. 7. Auflage. Springer-Verlag, 2004
• Siegenthaler, Blum: Klinische Pathophysiologie. 9. Auflage. Thieme-Verlag, Zürich 2006
• Prabhu Nesargikar, B. Spiller, R. Chavez: The complement system: History, pathways, cascade and inhibitors. In: European Journal of Microbiology and Immunology. Band 2, Nr. 2, Juni 2012, ISSN 2062-509X, S. 103–111, doi:10.1556/EuJMI.2.2012.2.2, PMID 24672678, PMC 3956958 (freier Volltext) – (akademiai.com [abgerufen am 28. März 2020]).

• Weiterführende Seite (englisch)
• Grundlagen der Immunologie 17. Vorlesung: Das Komplementsystem. Als PDF-Datei unter 16. Das Komplementsystem. Immunológiai és Biotechnológiai Intézet, UNIVERSITY OF PÉCS

1. Vgl. Paul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 48.
2. G. J. Arlaud et al.: Structural biology of C1. In: Biochemical Society Transactions. Nr. 30, 2002, S. 1001–1006 (Artikel)., Abb.: Modulare Strukturen von C1q, C1r und C1s und makroskopisches Modell des C1 Komplexes
3. C. A. Diebolder, F. J. Beurskens, R. N. de Jong, R. I. Koning, K. Strumane, M. A. Lindorfer, M. Voorhorst, D. Ugurlar, S. Rosati, A. J. Heck, J. G. van de Winkel, I. A. Wilson, A. J. Koster, R. P. Taylor, E. O. Saphire, D. R. Burton, J. Schuurman, P. Gros, P. W. Parren: Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface. In: Science Band 343, Nummer 6176, März 2014, S. 1260–1263, ISSN 1095-9203. doi:10.1126/science.1248943. PMID 24626930.
4. Praveen M. Varghese, Valarmathy Murugaiah, Nazar Beirag, Nigel Temperton, Haseeb A. Khan: C4b Binding Protein Acts as an Innate Immune Effector Against Influenza A Virus. In: Frontiers in Immunology. Band 11, 2021, ISSN 1664-3224, doi:10.3389/fimmu.2020.585361 (frontiersin.org [abgerufen am 9. Februar 2022]).
5. Bohana-Kashtan O., Ziporen L., Donin N., Kraus S., Fishelon Z.: Cell signals transduced by complement. In: Molecular Immunology. Nr. 41, 2004, S. 583–597, doi:10.1016/j.molimm.2004.04.007.
6. Sontheimer R. et al.: C1q: Its Functions within the Innate and Adaptive Immune Responses and its Role in Lupus Autoimmunitiy. In: Journal of Investigative Dermatology. Nr. 125, 2005, S. 14–23, doi:10.1111/j.0022-202X.2005.23673.x.