Brequinar

Brequinar ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Biphenylchinoline.

Strukturformel
Allgemeines
Name Brequinar
Andere Namen
  • 6-Fluor-2-[2′-fluor(1,1′-biphenyl)-4-yl]-3-methyl-4-chinolincarbonsäure
  • Biphenquinat
  • DuP785 (Hydrat)
  • NSC368390 (Hydrat)
Summenformel C23H14F2NO2·Na · xH2O
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 96187-53-0
PubChem 57030
ChemSpider 51422
DrugBank DB03523
Wikidata Q27075486
Eigenschaften
Molare Masse 397,35 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]
keine GHS-Piktogramme

H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Eigenschaften

Brequinar wurde in den 1980ern entwickelt und ist ein selektiver Hemmstoff der Dihydroorotat-Dehydrogenase im Mitochondrium und hemmt somit die Biosynthese von Pyrimidin-Nukleotiden und nachfolgende Biosynthesen wie die von Nukleinsäuren.[2] In Folge wird das Zellwachstum gehemmt. Daneben werden verstärkt Interferon-induzierbare Gene exprimiert.[3] Weitere Hemmstoffe der Dihydroorotat-Dehydrogenase sind Teriflunomid und Leflunomid.

Brequinar wurde als potenzielles Chemotherapeutikum sowie als Immunsuppressivum zur Vermeidung einer Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation untersucht, erreichte aber aufgrund einer geringen Wirksamkeit,[2] therapeutischen Breite und bei Überdosierung schweren Nebenwirkungen nicht die Phase III.[4][2] Die hauptsächliche Nebenwirkung ist Myelosuppression,[2] mit einer Hemmung der Bildung von Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor α sowie eine Hemmung der Aktivierung von T-Zellen.[5] Brequinar wurde bei manchen Krebsarten zur Verwendung in einer Kombinationstherapie untersucht,[6][7] sowie als Antiparasitikum[8] und Virostatikum.[9][10][11] In Zellkultur hemmt Brequinar die Virusreplikation von Denguevirus,[10] Westnilvirus,[10] Gelbfiebervirus,[10] Lassavirus,[10] Juninvirus,[10] Lymphozytäre-Choriomeningitis-Virus,[10] Vesicular stomatitis Indiana virus,[10] HIV-1,[10] Powassan-Virus[10] und Maul-und-Klauenseuche-Virus.[12]

Analytik

Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Brequinar gelingt nach angemessener Probenvorbereitung durch HPLC mit UV-Detektion bei 254 nm.[13]

Einzelnachweise
  1. Datenblatt Brequinar sodium salt hydrate, ≥97% (HPLC) bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 29. Mai 2022 (PDF).
  2. G. J. Peters: Re-evaluation of Brequinar sodium, a dihydroorotate dehydrogenase inhibitor. In: Nucleosides, nucleotides & nucleic acids. Band 37, Nummer 12, 2018, S. 666–678, doi:10.1080/15257770.2018.1508692 (freier Volltext), PMID 30663496.
  3. M. Lucas-Hourani, D. Dauzonne, P. Jorda, G. Cousin, A. Lupan, O. Helynck, G. Caignard, G. Janvier, G. André-Leroux, S. Khiar, N. Escriou, P. Desprès, Y. Jacob, H. Munier-Lehmann, F. Tangy, P. O. Vidalain: Inhibition of pyrimidine biosynthesis pathway suppresses viral growth through innate immunity. In: PLoS pathogens. Band 9, Nummer 10, 2013, S. e1003678, doi:10.1371/journal.ppat.1003678, PMID 24098125, PMC 3789760 (freier Volltext).
  4. D. V. Cramer: Brequinar sodium. In: Pediatric nephrology. Band 9 Suppl, 1995, S. S52–S55, doi:10.1007/bf00867685, PMID 7492488.
  5. X. Xu, J. W. Williams, J. Shen, H. Gong, D. P. Yin, L. Blinder, R. T. Elder, H. Sankary, A. Finnegan, A. S. Chong: In vitro and in vivo mechanisms of action of the antiproliferative and immunosuppressive agent, brequinar sodium. In: Journal of immunology. Band 160, Nummer 2, Januar 1998, S. 846–853, PMID 9551920.
  6. V. K. Vyas, M. Ghate: Recent developments in the medicinal chemistry and therapeutic potential of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors. In: Mini reviews in medicinal chemistry. Band 11, Nummer 12, Oktober 2011, S. 1039–1055, doi:10.2174/138955711797247707, PMID 21861807.
  7. J. T. Madak, A. Bankhead, C. R. Cuthbertson, H. D. Showalter, N. Neamati: Revisiting the role of dihydroorotate dehydrogenase as a therapeutic target for cancer. In: Pharmacology & therapeutics. Band 195, 03 2019, S. 111–131, doi:10.1016/j.pharmthera.2018.10.012, PMID 30347213.
  8. D. Boschi, A. C. Pippione, S. Sainas, M. L. Lolli: Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors in anti-infective drug research. In: European journal of medicinal chemistry. Band 183, Dezember 2019, S. 111681, doi:10.1016/j.ejmech.2019.111681, PMID 31557612.
  9. S. F. Li, M. J. Gong, Y. F. Sun, J. J. Shao, Y. G. Zhang, H. Y. Chang: Antiviral activity of brequinar against foot-and-mouth disease virus infection in vitro and in vivo. In: Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. Band 116, August 2019, S. 108982, doi:10.1016/j.biopha.2019.108982, PMID 31146110.
  10. P. I. Andersen, K. Krpina, A. Ianevski, N. Shtaida, E. Jo, J. Yang, S. Koit, T. Tenson, V. Hukkanen, M. W. Anthonsen, M. Bjoras, M. Evander, M. P. Windisch, E. Zusinaite, D. E. Kainov: Novel Antiviral Activities of Obatoclax, Emetine, Niclosamide, Brequinar, and Homoharringtonine. In: Viruses. Band 11, Nummer 10, Oktober 2019, S. , doi:10.3390/v11100964, PMID 31635418, PMC 6832696 (freier Volltext).
  11. J. G. Park, G. Ávila-Pérez, A. Nogales, P. Blanco-Lobo, J. C. de la Torre, L. Martínez-Sobrido: Identification and Characterization of Novel Compounds with Broad-Spectrum Antiviral Activity against Influenza A and B Viruses. In: Journal of Virology. Band 94, Nummer 7, März 2020, S. , doi:10.1128/JVI.02149-19, PMID 31941776, PMC 7081893 (freier Volltext).
  12. S. F. Li, M. J. Gong, Y. F. Sun, J. J. Shao, Y. G. Zhang, H. Y. Chang: Antiviral activity of brequinar against foot-and-mouth disease virus infection in vitro and in vivo. In: Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, Band 116, August 2019, S. 108982; doi:10.1016/j.biopha.2019.108982, PMID 31146110.
  13. S. Dasgupta, DM. Timby, GN. Lam: Determination of brequinar in rat plasma by direct deproteinization and reversed-phase high-performance liquid chromatography with ultraviolet absorbance detection. In: J Chromatogr B Biomed Appl., 1995 Nov 3, 673(1), S. 107–112; PMID 8925063
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