Hämatopoetische Stammzelle

Mit Hämatopoetischer Stammzelle oder auch Blutstammzelle wird die erste aus dem Parenchym abstammende farblose Blutzelle des postembryonalen Knochenmarks sowie die farblose Blutzelle der embryonalen Leber, Milz und des embryonalen Knochenmarks bezeichnet. Sie ist der Ausgangspunkt für die gesamte Zellneubildung des Blutes und des Abwehrsystems (Hämatopoese). Blutstammzellen sind die Zellen aus dem Knochenmark oder Nabelschnurblut, die bei einer Transplantation zur Behandlung von Leukämien verwendet werden (→ Stammzelltransplantation).

Alle Blutzellen entwickeln sich aus Vorläuferzellen und am Anfang der Hämatopoese stehen Hämatopoetische Stammzellen.

Geschichte der Stammzelle 1868 bis ca. 1912: Unitarismus
Hämatopoetische Stammzelle 1874 im Nativpräparat in der embryonalen Leber resp. postembryonalen Knochenmark

Bis ins 19. Jahrhundert kannte die Humoralpathologie das Blut nur als „Saft“. Johannes Müller (1801–1858) wies 1844 auf die Blutkörperchen als Zellen hin und postulierte bereits die Umwandlung von farblosen Zellen zu farbigen in der Lymphe.[1] Ernst Heinrich Weber (1795–1878) sah 1845 erstmals die kernhaltigen Blutzellen in der embryonalen Leber und Albert von Kölliker (1817–1905) hielt 1846 diese embryonalen roten kernhalten Blutkörperchen (heutige Erythroblasten) in der Leber für Abkömmlinge von weißen Blutzellen. Bis 1868 stellte sich nicht die Frage nach der postembryonalen Blutbildung, weil man generell die Blutzellen als Abkömmlinge von embryonalen Ursprungszellen aus dem Mesenchym oder dem Gefäßendothel betrachtete. Am 10. Oktober 1868 wurde am Königsberger Pathologischen Institut das Knochenmark als Blutbildungsorgan mit seiner hämatopoetischen „lymphoiden Markzelle“ von Ernst Neumann (1834–1918) beschrieben (Neumann 1868, 1869) und wenig später von Giulio Bizzozero (1846–1901) bestätigt. Die Originalmitteilung aus dem Jahr vom 10. Oktober 1868 ist eingestellt bei Ernst Neumann (Mediziner). Drei Tage nach der Erstveröffentlichung präzisierte Ernst Christian Neumann als Institutsleiter vor dem von Hermann von Helmholtz gegründeten Verein für wissenschaftliche Heilkunde (Sitzungsbericht vom 13. Oktober 1868) seine Vorstellungen von der extrauterin vorhandenen, in sich auch im Erwachsenenalter regenerationsfähigen „Lymphoiden Blutzelle“:

„Es läßt sich nicht nur für die Wachstumsperiode, wo die Blutmasse proportional zur Körpermasse zunimmt, mit Bestimmtheit eine fortdauernde Neubildung von Blutzellen behaupten, sondern es ist auch im höchsten Grade a priori wahrscheinlich, dass im erwachsenen Körper dieser Neubildungsprocess fortbesteht, da das Leben der einzelnen Blutzellen wahrscheinlich ein nur beschränktes ist…! […] Während des ganzen Lebens findet eine fortdauernde Einfuhr von Markzellen in das Blut statt, und diese eingewanderten Zellen wandeln sich in den Gefäßen des Marks in farbige Zellen (kernhaltige rote Blutkörperchen) um. Diese Metamorphose vollzieht sich noch innerhalb der Knochen, da in dem Knochenvenenblute in der Regel nur fertige Blutzellen angetroffen werden.“

– Originaltext vom 13. Oktober 1868 im Verein Wissenschaftliche Heilkunde

Weiter heißt es:

„Es wird der Schluß gerechtfertigt sein, daß in den Knochen während des ganzen Lebens eine fortdauernde Umwandlung lymphköperartiger Zellen in farbige Blutzellen stattfindet.“[2]

Nach Ansicht Neumanns findet eine gleichartige Blutzellbildung in der embryonalen Leber, Milz und dem embryonalen Knochenmark sowie postembryonal ausschließlich im Knochenmark statt. Die ersten Aufzeichnungen dieser farblosen Blutzelle mit Übergang auf den Erythroblasten stammen aus dem Jahr 1874.[3] In dem mikroskopischen Bild eines Nativpräparates zeigte Ernst Neumann 1874 die Umwandlung einer seinerzeit bezeichneten Lymphoiden Markzelle (heutige Hämatopoetische Stammzelle) in einen noch kernhaltigen farblosen Erythroblasten. Für Neumann lief diese Entwicklung in der embryonalen Leber und im postembryonalen Knochenmark identisch ab.

1878 ließ Neumann im Zusammenhang mit der Erstbeschreibung der erkrankten Markzelle (heutige Myeloische Leukämie) auch die Leukozytopoese aus der „lymphoiden Markzelle“ sich entwickeln. Ursprungsgewebe sei das Parenchym.[4]

“Neumann and Bizzozero reported observations and drew conclusions that were so revolutionary that they were not accepted.”[5]

“Despite all the opposition, however, within two decades, Neumann's discovery was a scientific axiom! The brilliance of the truth may first be blinding, but ultimately it supersedes all artificial illuminators.”[6]

In den nachfolgenden 50 Jahren entbrannte ein Kampf um die Herkunft der Stammzelle. Der Unitarische Standpunkt beinhaltete, dass sich alle Blutzellreihen aus einer postembryonal existierenden Hämatopoetischen Stammzelle entwickeln. „Sämtliche Formen derselben [Leukozyten] sind auf eine gemeinschaftliche, auch extrauterin stets vorhandene Stammzelle zurückzuführen.“[7]

Seine Blutbildungstheorie zwischen 1868 und 1912 ist in der beiliegenden Tabelle dargestellt, die 1994 zur 450-Jahr-Feier der Albertus-Universität vorgetragen wurde.[8]

Unitarismus: Alle Blutzellen, auch die Lymphozyten, stammen postembryonal von einer Hämatopoetischen Stammzelle im Knochenmark ab

Dieser Meinung schlossen sich die Unitarier Alexander A. Maximow (1874–1928) („Großer Lymphozyt“ als „Stammzelle“ – 1. Juni 1909 Sitzung der Berliner Hämatologischen Gesellschaft, S. 297) aus St. Petersburg, Max Askanazy, Königsberg und Genf, Franz Weidenreich (1873–1948), Wera Dantschakoff-Grigorewski (geb. 1879), Ernst Grawitz (1860–1911), Hans Hirschfeld (1873–1944) an, sowie Artur Pappenheim (1870–1916), letzterer in der von ihm und Grawitz 1908 gegründeten „Berliner Hämatologischen Gesellschaft“ (1908). Des Weiteren sind zu nennen S. Mollier, Adolfo Ferrata (1880–1946) und Georg Eduard von Rindfleisch (1836–1908). Im Meinungsstreit um die Hämatopoetische Stammzelle setzten sich jedoch die Dualisten durch: „Eine einmal in der Embryonalzeit angelegte Stammzelle differenziert sich nach der Geburt in mehrere verschiedene Blutzellreihen.“ Durchsetzungsfähigster Dualist war der Nobelpreisträger Paul Ehrlich (1854–1915) neben Wilhelm Türk (1871–1916) aus Wien und Otto Naegeli (1871–1938) aus der Schweiz. Dessen Werk Blutkrankheiten und Blutdiagnostik 2. Aufl. 1912, wurde zum Standardwerk im deutschsprachigen Raum. Hier geht Naegeli mit den Unitariern „streng ins Gericht“.[9] Der Dualistische Standpunkt Paul Ehrlichs zu mehreren embryonalen Stammzellen ist in der Abbildung wiedergegeben.

Dualismus: Die Blutzellreihen stammen laut P. Ehrlich von der embryonal angelegten Stammzelle ab

Wilhelm Türk resümierte in Vorbereitung eines 1. Internationalen Hämatologen-Kongresses an der Medizinischen Klinik der Berliner Universität: „Ebenso wenig, wie aus einem Schimpansen ein Mensch wird, wird aus einem ‚Lymphozyten‘ (postembryonale großlymphozytäre Stammzelle im Knochenmark, Verfasser) ein polymorphkerniger Granulozyt.“[10] Durch diesen Zwist geriet die von Unitariern aufgebaute „Berliner Hämatologische Gesellschaft“ nach 4 Jahren (1912) in eine Krise und verlor so an Einfluss, dass sie „einschlief“.[11] (Voswinckel 1987).

Geschichte der Stammzelle ca. ab 1912 bis Mitte 20. Jahrhundert: Dualismus

Mit dem Ende der „Berliner Hämatologischen Gesellschaft“ geht zeitlich in Deutschland eine Tendenz zum nationalstaatlichen Denken einher: Artur Pappenheim widersetzte sich einem Aufruf zur Schuldfrage am Kriegsausbruch und wurde in ein russisches Fleckfieberlazarett versetzt. Von dieser Krankheit infiziert, verstarb er 1916.[12] Georg Friedrich Nicolai (1874–1964) wurde nach dem Ersten Weltkrieg von „deutschdenkenden Studenten“ niedergeschrien und emigrierte 1922 nach Südamerika (alle Hinweise aus Voswinckel 1987). Neumann unternahm 1912 einen Vermittlungsversuch, indem er zur Klärung der strittigen Frage eine Stammzellkultur forderte, „welches ROBERT KOCH mit den Bakterien auszuführen lehrte, nämlich die einzelnen Zellen zu isolieren und ihre Lebensvorgänge [‚in einer Reinkultur‘] längere Zeit hindurch in vitro zu verfolgen.“[13] Aber er fand kein Gehör. Mit dem Tod Artur Pappenheims, der Emigration Georg Nicolais und später George Rosenows (1886–1985), Georg Klemperers (1865–1946) und Selma Meyers (1881–1959) ging eine ganze Ära von exzellenten deutschen Hämatologie-Forschern zu Ende. Die Stammzellforschung wurde nun mehr im angloamerikanischen Raum betrieben (Florence Sabin, 1871–1953) und das Wissen um die einstigen Verdienste aus Königsberg und Berlin geriet in Vergessenheit.

Ab 1968: Erfolgsgeschichte der Stammzelle

Zum 100. Jubiläum der 1868er Stammzellbeschreibung griff G. Rosenow das Thema zur Geschichte der Stammzelle wieder auf.[14] „Der Unitarismus-Dualismus-Streit wurde zugunsten des Unitarismus, d. h. der bis ins hohe Alter im Knochenmark existierenden pluripotenten Blutstammzelle entschieden.“ Maßgebliche Forscher waren E. Undritz, Karl Rohr. Der Beweis erfolgte über die Durchführung von Kulturen, die bereits in der Zeit von A. Maximow (1928) eingeleitet wurden und weiterführten über Alexis Carrel (1873–1944), Donald Metcalf (geb. 1929) bis zu den sog. „Gemischten Kolonien“ von Hans G. Messmer (geb. 1941) bis Axel A. Fauser (geb. 1948).[15]

Die Aufarbeitung der weiteren Geschichte erfolgte durch die populärwissenschaftliche Biographie Neumann-Redlin von Medings, die darauf aufbauende Dissertation Yvonne Klingers[16] und das wissenschaftliche Werk Herbert Neumanns (Bochum). Durch diese Publikationen veranlasst, setzte in den USA eine Rückbesinnung auf die preußische Stammzellforschung ein. Maßgebliche Forscher waren J. Dreyfus, J.M. Yoffrey, M. Wintrobe,[17] M. Tavassoli,[18] M. Ramalho-Santos und Holger Willenbring[19] sowie A. H. Mähle,[20] R. Dinser[21] und N.H. Zech.[22]

Nomenklatur „Stammzelle“

Der Biologe Ernst Haeckel (1834–1919) (Zoologe und Philosoph) benutzte 1868 erstmals in Anlehnung an die familiären Stammbäume der Genealogie die Bezeichnung „Stammzelle“. Theodor Boveri (1862–1915), (Biologe), übernahm 1892 diese Bezeichnung. Für die Hämatopoetische Stammzelle, die seit ihrer Erstbeschreibung 1868 unter dem Namen „Lymphoide Markzelle“ lief bzw. vielen anderen Bezeichnungen in Hinblick auf die „Farblose lymphoide Zelle“, übernahm Artur Pappenheim[23] in Berlin 1896 die Bezeichnung „Stammzelle“ von Theodor Boveri und Valentin Häcker (1864–1927), gefolgt von Alexander Maximow (1909) und Ernst Neumann (1912)[24] (Ramalho u. Willenbring).

Zukunft der Stammzelle

Die Hämatopoetische Stammzelle dient als Ausgangspunkt für neue Forschungszweige der theoretischen und klinischen Medizin: Hämatologie, Immunologie, Onkologie, Pathologie, Genetik und Transplantationsmedizin als ein Gebiet der Regenerativen Medizin (Autologe und Allogene Transplantation).

Literatur
  • M. Askanazy: Ernst Neumann. In: Zbl. f. Allg. Path. u. Path. Anat. 29, 1918, S. 409–421.
  • Giulio Bizzozero: Sulla funzione ematopoitica del midollo delle ossa. In: Gazz. Med. Ital. Lombardia. Band 28, No. 46, 1869, S. 381.
  • Theodor Boveri: Befruchtung. In: Ergebnisse der Anatomie und Entwicklungsgeschichte. (Wiesbaden). Band 1, 1892, S. 386–485.
  • C. Dreyfus: Some milestone in the history of hematology. Grune u. Stratton, New York/ London 1957.
  • A. A. Fauser, H. A. Messner: Identification of megakaryocytes…. In: Blood. Band 53, 1979, S. 1023–1027.
  • A. A. Fauser u. a.: Cytotoxic T-cell clones derived from pluripotent stem cells (CFU-GEMM) of patients with Hodgkins Lymphoma. In: Blood. Band 60, Nr. 6, 1982, S. 1317–1320.
  • Valentin Haecker: Die Kernteilungsvorgänge bei der Mesoderm- und Entodermbildung bei Cylops. In: Arch. Mikr. Anatomie. Band 39, 1892, S. 556–581.
  • R. A. v. Kölliker: Über die Blutkörperchen eines menschlichen Embryo und die Entwicklung der Blutkörperchen bei Säugethieren. In: Z.rat.Med. Band 4, 1846, S. 112–159.
  • S. Mollier: Die Blutbildung in der embryonalen Leber des Menschen und der Säugetiere. In: Arch.f. Mikr. Anat. Band 74, 1909, S. 474.
  • E. Neumann: Über die Bedeutung des Knochenmarks für die Blutbildung. In: Centralblatt für die Med. Wissenschaft. Band 44, 1868, S. 689.
  • E. Neumann: Über die Bedeutung des Knochenmarks f.d. Blutbildung. Ein Beitrag zur Entwicklungsge–sch. der Blutkörperchen. In: Archiv f. Heilkunde. Band 10, 1869, S. 68–102 (Wagners Archiv)
  • E. Neumann: Ein Fall von Leukämie mit Erkrankung des Knochenmarks Anhang: Salkowski: Chemische Untersuchungen des leukämischen Markes (28.7.69). In: Archiv der Heilkunde. (Wagners Archiv). Band XI, 1871, S. 1–15.
  • E. Neumann: Neue Beiträge zur Kenntnis der Blutbildung. In: E. Wagners Archiv der Heilkunde. Band XV, 1874 mit Abb. (Nativpräparat) von dem kernhaltigen roten Blutzelle bis zum kernlosen Erythrozyten (Blut und Pigmente, S. 63–92)
  • E. Neumann: Das Gesetz über die Verbreitung des gelben und roten Knochenmarks. In: Centralblatt für die Med. Wissenschaft. Band 18, 1882, S. 321–323.
  • E. Neumann: Über die Entwicklung roter Blutkörperchen im neugebildeten Knochenmark. In: Virchows Archiv. Band 119, 1890 (Blut und Pigmente, S. 201–211)
  • E. Neumann: Hämatologische Studien III. Leukozyten und Leukämie. In: Virch. Arch. Band 207, 1912, S. 379–412.
  • E. Neumann: Neuer Beitrag zur Kenntnis der embryonalen Leber. In: Arch.f.mikr. Anat. Band 85, Abt. I, 1914, S. 480–520.
  • E. Neumann: Blut und Pigmente. Jena Gustav Fischer, 1917.
  • E. Neumann-Redlin von Meding: Ernst Chr. Neumann (1834–1918); Die Beschreibung der funktionellen Morphologie des Knochenmarks am Pathologischen Institut Königsberg und dessen Einfluß auf die Hämatologie des 19. Jahrhunderts. In: Jahrbuch der Albertus Univ. Königsbg. Band 29, 1994, S. 425–437. und D. Rauchning u. a. (Hrsg.): Die Albertus Universität zu Königsberg und ihre Professoren. Duncker & Humblot, Berlin 1995.
  • E. Neumann-Redlin von Meding: Der Pathologe E. Neumann und sein Beitrag zur Begründung der Hämatologie. In: Schriftenreihe München. Verein. Gesch. d. Med. Band 18, Demeter-Verlag, München 1987.
  • G. Rindfleisch: Über Knochenmark und Blutbildung. In: Arch.mikr.Anat. Band 17, 1880, S. 1–11, 21–42.
  • Wilhelm Türk: Kritische Bemerkungen über Blutzellbildung und -benennung. In: Folia hämat. Band 2, 1905, S. 231–247.
  • Ernst Heinrich Weber: Über die Bedeutung der Leber für die Bildung der Blutkörperchen für die Embryonen. In: Z.rat.Med. Band 4, 1845, S. 160–167.
  • Franz Weidenreich: Über Natur und Bedeutung des „großen Mononucleären Leucozyten“ Ehrlichs. In: 3. Sitzung der Berliner Hämatologischen Gesellschaft vom 5. März 1911. S. 215–230.
  • M. Wintrobe: Hematology, the Blossoming of a Science; a Story of Inspiration and Effort. Lea & Febiger, Philadelphia 1985.
  • N. H. Zech, A. Shkumatov, S. Koestenbauer: Die magic behind stem cells. In: Journal of Assisted Reproduction and Genetics. Band 24, Nr. 6, 2007, S. 208–214.

Einzelnachweise
  1. Yvonne Klinger: Über die Entdeckung der hämatopoetischen Funktion des Knochenmarks und das Postulat der Stammzelle. Von der Hypothese Ernst Neumanns zum experim. Beweis. Inaug.-Dissertation. Bochum 1992.
  2. E. Neumann: Über die Bedeutung des Knochenmarks für die Blutbildung. In: Arch. D. Heilkunde. 10, 1869, S. 68–102.
  3. E. Neumann: Neue Beiträge zur Kenntnis der Blutbildung. In: E. Wagners Archiv der Heilkunde. Band XV, 1874, Abb. 6fß mit Übergang zur Erythroblasten 6fa.
  4. M. Askanazy: Ernst Neumann. In: Verh. dt. Path.Ges. 28, 1935, S. 363–372. Hier S. 369: „Neumann legte am Frosch dar, daß diese Stammzellen, die ‚Lymphozyten‘ im weiteren Sinne des Wortes, d. h. den ungefärbten Parenchymzellen des Blutbildungsgewebes zuzurechnen sind. Vom Endothel oder den Retikulumzellen ist also nicht die Rede.“
  5. M. Wintrobe: Hematology, the Blossoming of a Science; a Story of Inspiration and Effort. Lea & Febiger, Philadelphia 1985.
  6. M. Tavassoli: Bone Marrow: The Seebed of Blood. aus M. M. Wintrobe: Blood, pure and eloquent. sh.5; Mc.Graw-Hill Book Company Leo Febiger, Philadelphia 1980.
  7. E. Neumann: Hämatologische Studien III. Leukozyten und Leukämie. In: Virch. Arch. 207, 1912, S. 379–412.
  8. E. Neumann-Redlin von Meding: Ernst Chr. Neumann (1834–1918); Die Beschreibung der funktionellen Morphologie des Knochenmarks am Pathologischen Institut Königsberg und dessen Einfluß auf die Hämatologie des 19. Jahrhunderts. In: Jahrbuch der Albertus Univ. Königsbg. Band 29, 1994, 425–437. und D. Rauchning u. a. (Hrsg.): Die Albertus Universität zu Königsberg und ihre Professoren. Duncker & Humblot, Berlin 1995.
  9. H. A. Neumann, Y. Klinger: Knochenmark und Stammzelle. Der Kampf um die Grundlagen der Hämatologie. (= Ex libris Roche. Band 1). Blackwell Verlag, Berlin 1994, S. 107.
  10. Wilhelm Türk: Kritische Bemerkungen über Blutzellbildung und -benennung. In: Folia hämat. 2, 1905, S. 231–247.
  11. Peter Voswinckel: 50 Jahre Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie. Würzburg 1987.
  12. Peter Voswinckel: 50 Jahre Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie. Würzburg 1987.
  13. E. Neumann: Hämatologische Studien III. Leukozyten und Leukämie. In: Virch. Arch. 207, 1912, S. 379–412.
  14. G. Rosenow: Ernst Neumann. His Significance in Todays Haematology. In: Kargers Gazette. 15, 1967.
  15. H. A. Neumann, Y. Klinger: Knochenmark und Stammzelle. Der Kampf um die Grundlagen der Hämatologie. (= Ex libris Roche. Band 1). Blackwell Verlag, Berlin 1994, S. 130–148.
  16. Yvonne Klinger: Über die Entdeckung der hämatopoetischen Funktion des Knochenmarks und das Postulat der Stammzelle. Von der Hypothese Ernst Neumanns zum experimentellen Beweis. Inaugural-Dissertation. Bochum 1992.
  17. M. Wintrobe: Blood, pure and eloquent; a story of discovery of people and of ideas. Mc. Graw Hill Book Company, Leo & Febiger Philadelphia 1980.
  18. M. Tavassoli: Bone Marrow: The Seebed of Blood aus M. M. Wintrobe: Blood, pure and eloquent. sh.5; Mc.Graw-Hill Book Company Leo Febiger Philadelphia 1980.
  19. Miquel Ramalho-Santos, Holger Willenbring: On the Origin of the “Stem Cell”. In: Cell Stem Cell. 1, Juli 2007, S. 35–38.
  20. Andreas-Holger Mähle: Ambiguous Cells: the Emergence of the stem cell concept in the nineteenth centuries. In: Notes Rec. R. Soc. doi:10.1098/rsnr.2011.0023
  21. Ricarda Dinser: Der Beitrag Artur Pappenheims zur Hämatologie um die Jahrhundertwende. Dissertation. Ruhr-Universität Bochum, 2001. (PDF) (Memento des Originals vom 7. März 2016 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www-brs.ub.ruhr-uni-bochum.de
  22. N. H. Zech, A. Shkumatov, S. Koestenbauer: The magic behind stem cells. In: Journal of assisted reproduction and genetics. Band 24, Nummer 6, Juni 2007, S. 208–214, doi:10.1007/s10815-007-9123-z. PMID 17385026, PMC 3454971 (freier Volltext) (Review).
  23. A. Pappenheim: Über die Entwicklung und Ausbildung der Erythroblasten. In: Arch. Path. Anat. u. Physiologie Klinische Medizin. Band 145, Nr. 3, 1896, S. 587–690.
  24. Miquel Ramalho-Santos, Holger Willenbring: On the Origin of the “Stem Cell”. In: Cell Stem Cell. 1, Juli 2007, S. 35–38.
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