Apraclonidin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Apraclonidin
Andere Namen	2,6-Dichlor-N1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,4-benzoldiamin (IUPAC); 2-[(4-Amino-2,6-dichlorphenyl)imino]imidazolidin[1];
Summenformel	C9H10Cl2N4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer (Listennummer)	636-293-2
ECHA-InfoCard	100.164.104
PubChem	2216
ChemSpider	2130
DrugBank	DB00964
Wikidata	Q4781812
Arzneistoffangaben
ATC-Code	S01EA03
Wirkstoffklasse	Glaukommittel, α2-Rezeptoragonist
Eigenschaften
Molare Masse	245,11 g·mol−1
Aggregatzustand	fest[2]
Schmelzpunkt	> 230 °C[3]
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2]; Hydrochlorid Gefahr
H- und P-Sätze	H: 301+311+331
	P: 280‐301+310+330‐302+352+312‐304+340+311[2]
Toxikologische Daten	3 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[4]
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Apraclonidin ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der 2-(Arylimino)imidazolidinen.[5] Es ist ein adrenerger Rezeptoragonist, der für die Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck nach Argon-Laser-Trabekuloplastik zugelassen ist.[6] Dieser Arzneistoff ist ein para-Amino-Derivat von Clonidin.[7]

Tautomerie

Wird in der Struktur der 2-(Arylmethyl)imidazoline die Methylengruppe in Position 2 durch eine Aminogruppe ersetzt, erhält man 2-(Arylamino)imidazoline mit cyclischer Guanidino-Struktur. Diese können in verschiedenen tautomeren Formen auftreten:[5]

Tautomere Formen der 2-(Arylimino)imidazolidine

Pharmakologie

Derzeit wird Apraclonidin nur lokal in Ophthalmika zur Glaukomtherapie eingesetzt. Apraclonidin ist polarer als Clonidin. Dadurch kann es die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht passieren, weshalb zentralnervöse Nebenwirkungen nur selten auftreten. Apraclonidin ist dennoch lipophil genug, um von der Hornhaut des Auges resorbiert zu werden. Im Auge bewirkt der Wirkstoff über α₂-Rezeptoren eine geringere Kammerwasserproduktion und damit eine Senkung des Augeninnendrucks.[5]

Bei der Anwendung von Apraclonidin wird häufig eine konjunktivale Vasokonstriktion beobachtet. Der Wirkort von α₂-Agonisten ist noch nicht ausreichend geklärt. Tierstudien haben gezeigt, dass die Senkung des Augeninnendrucks durch α2-Agonisten aus der Wirkung auf prä- und postfunktionelle Rezeptoren im Auge sowie auf α₂-Rezeptoren im zentralen Nervensystem resultiert.[6]

Bei einer Untersuchung des Wirkortes von Apraclonidin wurde zufällig eine Umkehrung der Anisokorie bei Patienten mit fehlender sympathischer Innervation einer Pupille (Horner-Syndrom) aufgrund seiner α₁-Wirkung auf eine Pupille mit Denervationsüberempfindlichkeit festgestellt. So kann der Arzneistoff als diagnostischer Test für das Horner-Syndrom verwendet werden.[8]

Synthese

Die mehrstufige Synthese von Apraclonidin ist in der folgenden Reaktionssequenz beschrieben:

Synthese von Apraclonidin

Im ersten Schritt der Synthese wird 2,6-Dichlor-4-nitroanilin zu N-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)trichloracetamid umgesetzt, welches schließlich mit Methansäure und Essigsäureanhydrid zu 2,2,2-Trichlor-N-{3,5-dichlor-4-[(hydroxymethyl)amino]phenyl}acetamid umgesetzt wird. Daraufhin wird durch Zugabe von Thionylchlorid und Sulfurylchlorid N-[4-(Dichlormethylenamino)-3,5-dischlorphenyl]trichloracetamid erhalten. Letzteres reagiert mit Ethylendiamin und Ammoniak zu Apraclonidin.[9]

Handelsnamen

Iopidine (D, I, J)[9]

Verwendung

Zusatztherapeutikum zur Kurzzeitbehandlung des chronischen Glaukoms bei Patienten, deren bestehende Therapie die Höchstdosis erreicht hat, die jedoch auf eine zusätzliche Senkung des Augeninnendrucks angewiesen sind, um eine Laserbehandlung oder eine Glaukom-Operation hinauszuzögern.[1]

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören lokale Reaktionen wie zum Beispiel Juckreiz, Tränenfluss und ein unangenehmes Gefühl. Weitere häufige Nebenwirkungen sind eine Beeinträchtigung des Geschmackssinns, Kopfschmerzen und Schwäche.[10]

Einzelnachweise

Rote Liste Service GmbH, Rote Liste Service GmbH: ROTE LISTE 2021 Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). 1. Auflage. Frankfurt am Main 2021, ISBN 978-3-946057-64-2.
Datenblatt Apraclonidin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 18. Mai 2022 (PDF).
Apraclonidine. In: CAS Common Chemistry. Abgerufen am 18. Mai 2022.
Eintrag zu Apraclonidin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 11. April 2022.
Jens Schmitz, Ulrike Holzgrabe: Die Entwicklung selektiver α₂-Rezeptor-Agonisten: Arterielle Hypertonie und viele andere Indikationen. In: Pharmazie in unserer Zeit. Band 40, Nr. 6, November 2011, S. 496–502, doi:10.1002/pauz.201100446.
Jose Morales, Sandra M. Brown, Aziz S. Abdul-Rahim, Craig E. Crosson: Ocular Effects of Apraclonidine in Horner Syndrome. In: Archives of Ophthalmology. Band 118, Nr. 7, 1. Juli 2000, S. 951–954, doi:10.1001/pubs.Ophthalmol.
Ping-Heng Tan, Hartmut Buerkle, Jiin-Tsuey Cheng, Hsun-Chang Shih, Wen-Ying Chou: Double-Blind Parallel Comparison of Multiple Doses of Apraclonidine, Clonidine, and Placebo Administered Intra-Articularly to Patients Undergoing Arthroscopic Knee Surgery. In: The Clinical Journal of Pain. Band 20, Nr. 4, 2004, S. 256–260, doi:10.1097/00002508-200407000-00007.
Patrick Watts, Denise Satterfield, May Kim Lim: Adverse effects of apraclonidine used in the diagnosis of Horner syndrome in infants. In: Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. Band 11, Nr. 3, 1. Juni 2007, S. 282–283, doi:10.1016/j.jaapos.2007.02.015.
A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances, 5th Edition: Syntheses, Patents and Applications of the most relevant APIs. Georg Thieme Verlag, 2014, ISBN 978-3-13-179525-0, S. 81.
Apraclonidin. In: PharmaWiki. Abgerufen am 11. April 2022.

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[Rot-1] Rote Liste Service GmbH, Rote Liste Service GmbH: ROTE LISTE 2021 Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). 1. Auflage. Frankfurt am Main 2021, ISBN 978-3-946057-64-2.

[SDS-2] Datenblatt Apraclonidin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 18. Mai 2022 (PDF).

[3] Apraclonidine. In: CAS Common Chemistry. Abgerufen am 18. Mai 2022.

[Römpp-4] Eintrag zu Apraclonidin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 11. April 2022.

[Schmitz-5] Jens Schmitz, Ulrike Holzgrabe: Die Entwicklung selektiver α₂-Rezeptor-Agonisten: Arterielle Hypertonie und viele andere Indikationen. In: Pharmazie in unserer Zeit. Band 40, Nr. 6, November 2011, S. 496–502, doi:10.1002/pauz.201100446.

[O-6] Jose Morales, Sandra M. Brown, Aziz S. Abdul-Rahim, Craig E. Crosson: Ocular Effects of Apraclonidine in Horner Syndrome. In: Archives of Ophthalmology. Band 118, Nr. 7, 1. Juli 2000, S. 951–954, doi:10.1001/pubs.Ophthalmol.

[7] Ping-Heng Tan, Hartmut Buerkle, Jiin-Tsuey Cheng, Hsun-Chang Shih, Wen-Ying Chou: Double-Blind Parallel Comparison of Multiple Doses of Apraclonidine, Clonidine, and Placebo Administered Intra-Articularly to Patients Undergoing Arthroscopic Knee Surgery. In: The Clinical Journal of Pain. Band 20, Nr. 4, 2004, S. 256–260, doi:10.1097/00002508-200407000-00007.

[8] Patrick Watts, Denise Satterfield, May Kim Lim: Adverse effects of apraclonidine used in the diagnosis of Horner syndrome in infants. In: Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. Band 11, Nr. 3, 1. Juni 2007, S. 282–283, doi:10.1016/j.jaapos.2007.02.015.

[Klee-9] A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances, 5th Edition: Syntheses, Patents and Applications of the most relevant APIs. Georg Thieme Verlag, 2014, ISBN 978-3-13-179525-0, S. 81.

[Ph-10] Apraclonidin. In: PharmaWiki. Abgerufen am 11. April 2022.