Aneuploidie

Folgende Formen können auftreten:

• Nullisomie: ein homologes Chromosomenpaar fehlt
• Monosomie: ein einzelnes Chromosom fehlt. Gelegentlich wird auch die Deletion eines größeren Chromosomenstückes als „partielle Monosomie“ bezeichnet.
• Polysomie: mindestens ein homologes Chromosom ist zu viel, Spezialfall Trisomie: ein homologes Chromosom ist zu viel.

Im Gegensatz zu anderen genetischen Modellorganismen kommt Aneuploidie beim Menschen häufig vor. Es wird abgeschätzt, dass etwa 10 bis 30 Prozent der befruchteten menschlichen Eizellen eine inkorrekte Chromosomenzahl aufweisen (in der Regel Trisomie oder Monosomie). Aneuploidie ist damit eine häufige Ursache für Fehlgeburten: Etwa ein Drittel der überprüften Föten bei Fehlgeburten wiesen Aneuploidie auf, was diese zur wichtigsten Einzelursache macht. Etwa 0,3 Prozent der lebendgeborenen Kinder weisen Aneuploidie auf, meist entweder Trisomie 21 oder eine Aneuploidie der Geschlechtschromosomen.

Da bei den weiblichen Keimzellen die zweite meiotische Teilung erst nach der Befruchtung erfolgt, treten Fehler bei der Segregation der Chromosomen, die zu Aneuploidie führen, bei Eizellen häufiger auf als bei Spermien. Damit der physische Kontakt zwischen den Chromosomen bei der Anaphase I nicht verloren geht, ist in jedem Chromosom mindestens ein Chiasma, verursacht durch Crossing-over erforderlich; die Crossing-over-Rate liegt daher bei Eizellen weitaus höher als bei Spermien.[1]

Ein fehlendes Autosom oder ein Fehlen des X-Chromosoms beim Mann ist letal – der Nachwuchs ist nicht lebensfähig. Zellen mit zusätzlichen Gonosomen sind lebensfähig, zusätzliche Autosomen führen in der Regel zu schwerwiegenden Behinderungen, falls ein Überleben überhaupt möglich ist.

• Monosomie X (Turner-Syndrom): bei der Frau fehlt ein X-Chromosom.
• Distale Monosomie 3p[2]
• Partielle Monosomie 9p[3]
  • Monosomie 9p (Alfi-Syndrom)[4]
• Nablus-mask-like-facial-Syndrom, Monosomie 8q22.1
• Trisomie 8 (Warkany-Syndrom 2): das Chromosom 8 liegt dreifach (= trisom) in allen oder einigen Körperzellen vor.
• Trisomie 9: das Chromosom 9 liegt dreifach (= trisom) in allen oder einigen Körperzellen vor.
• Trisomie 13 (Pätau-Syndrom/D1-Trisomie): das Chromosom 13 liegt dreifach (= trisom) in allen oder einigen Körperzellen vor.
• Trisomie 18 (Edwards-Syndrom/E1-Trisomie): das Chromosom 18 liegt dreifach (= trisom) in allen oder einigen Körperzellen vor.
• Trisomie 21 (Down-Syndrom): das Chromosom 21 liegt komplett oder partiell dreifach (= trisom) in allen oder einigen Körperzellen vor.
• Klinefelter-Syndrom: das X-Chromosom beim Mann liegt doppelt vor (üblich ist ein X-Chromosom).
• Poly-X-Syndrom: das X-Chromosom bei der Frau liegt mehrfach vor (üblich sind zwei X-Chromosomen). Am häufigsten ist das Triple-X-Syndrom.
• XYY-Syndrom: das Y-Chromosom des Mannes liegt doppelt vor.

Krebszellen sind häufig aneuploid. Gegenstand der Forschung ist, ob die Aneuploidie von Krebszellen Ursache oder Folge der Erkrankung ist.[5][6]

Das Aneuploidie-Screening ist eine Form der Präimplantationsdiagnostik (PID), bei der ein in vitro erzeugter Embryo auf das Vorliegen einer Aneuploidie hin untersucht wird. Während die PID zum Nachweis eines bestimmten Gendefekts eine sogenannte molekulargenetische Untersuchung auf der Ebene der DNA darstellt, ist das Aneuploidie-Screening eine zytogenetische Untersuchung zur Abklärung der Zahl und Struktur der einzelnen Chromosomen. Aneuploidien gelten gemeinhin als ursächlich für einen Großteil der Fertilitätsstörungen. Ziel des Aneuploidie-Screenings ist es, Embryonen mit einem normalen Chromosomensatz (euploide Embryonen) für den Transfer auszuwählen. Man erhofft sich, so die Erfolgsrate der In-vitro-Fertilisation steigern zu können.[7]

Theodor Boveri beobachtete vor mehr als einem Jahrhundert die Aneuploidie in Krebszellen. Er schlug vor, dass Krebszellen von einer einzigen Vorläuferzelle abstammen, die das Potenzial zur unkontrollierten kontinuierlichen Proliferation erwirbt.[8] Heute ist bekannt, dass Aneuploidie bei praktisch allen Krebsarten beobachtet wird.[9][10] Der Gewinn und Verlust von chromosomalem Material in neoplastischen Zellen wird als ein Prozess der Diversifizierung angesehen, der zum Überleben der fittesten Zellklone führt. Nach Darwins Evolutionstheorie bestimmt die Umwelt die Gründe dafür, wie die Selektion stattfindet, und die genetischen Merkmale, die für eine bessere Anpassung erforderlich sind. Dieses Konzept lässt sich auf den Prozess der Karzinogenese übertragen und verbindet die Fähigkeit von Krebszellen, sich an verschiedene Umgebungen anzupassen und einer Chemotherapie zu widerstehen, wobei die genomische Instabilität die treibende Kraft der Tumorentwicklung und -progression ist. Mutationen sind seit langem als Hauptursache der Genominstabilität in Krebszellen bekannt. Eine alternative Hypothese besagt jedoch, dass Aneuploidie eine primäre Ursache für Genominstabilität sei und nicht nur eine einfache Folge des malignen Transformationsprozesses. Laut einer 2008 veröffentlichten Studie sei es sehr wahrscheinlich, dass beide Phänomene eng miteinander verbunden sind. Darin wurde der epigenetische Ursprung von aneuploiden Zellen untersucht. Epigenetische Vererbung ist definiert als zelluläre Information – außer der DNA-Sequenz selbst –, die während der Zellteilung vererbbar ist. DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen umfassen zwei der wichtigsten epigenetischen Modifikationen, die für viele physiologische und pathologische Zustände, einschließlich Krebs, bedeutsam sind. Aberrante DNA-Methylierung ist die häufigste molekulare Läsion bei Krebszellen, sogar häufiger als Genmutationen. Tumorsuppressor-Gen-Silencing durch CpG-Insel-Promoter-Hypermethylierung sei möglicherweise die häufigste epigenetische Modifikation in Krebszellen. Epigenetische Eigenschaften von Zellen können durch verschiedene Faktoren wie Umwelteinflüsse, bestimmte Nährstoffmängel, Strahlung usw. verändert werden. Einige dieser Veränderungen wurden mit der Bildung von aneuploiden Zellen in vivo in Verbindung gebracht. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Aneuploidie durch chromosomale Instabilität erzeugt und verursacht wird. Die Ergebnisse der Studie unterstützen die Annahme, dass in diesem Kontext nicht nur die Genetik, sondern auch die Epigenetik in erheblichem Maße zur Bildung aneuploider Zellen beiträgt.[8]

1. Terry Hassold, Patricia Hunt: To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. In: Nature Reviews Genetics. Nr. 2, 2001, S. 280–291, doi:10.1038/35066065.
2. Monosomie 3p, distale. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
3. Chromosom 9p-Deletion, partielle. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
4. Monosomie 9p. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
5. Peter Duesberg: Das Chaos in den Chromosomen. In: Spektrum der Wissenschaft. Heft 10/07, S. 55 ff.
6. Drazen Zimonjic, Mary W. Brooks, Nicholas Popescu, Robert A. Weinberg, William C. Hahn: Derivation of human tumor cells in vitro without widespread genomic instability. In: Cancer Research. Band 61, Nr. 24, 15. Dezember 2001, S. 8838–8844, PMID 11751406.
7. Der Text dieses Abschnittes entstammt ganz oder teilweise der Botschaft zur Änderung der Verfassungsbestimmung zur Fortpflanzungsmedizin und Gentechnologie im Humanbereich (Art. 119 BV) sowie des Fortpflanzungsmedizingesetzes (Präimplantationsdiagnostik). vom 7. Juni 2013 des Schweizerischen Bundesrates, S. 5862. Dieser Text untersteht nach Art. 5 Abs. 1 Bst. c des schweizerischen Urheberrechtsgesetzes nicht dem Urheberrechtsschutz.
8. Luis A Herrera, Diddier Prada, Marco A Andonegui, Alfonso Dueñas-González: The Epigenetic Origin of Aneuploidy. In: Current Genomics. März 2008, Band 9, Nr. 1, S. 43–50, doi:10.2174/138920208783884883. PMC 2674307 (freier Volltext).
9. Pascal H. G. Duijf, Nikolaus Schultz, Robert Benezra: Cancer cells preferentially lose small chromosomes In: International Journal of Cancer. (IJC) Band 132, Nr. 10, 15. Mai 2013, S. 2316–2326. doi:10.1002/ijc.27924.
10. Geert J. P. L. Kops, Beath A. A. Weaver, Don W. Cleveland: On the road to cancer: aneuploidy and the mitotic checkpoint. In: Nature Reviews Cancer. Nr. 5, 2005, S. 773–785, doi:10.1038/nrc1714.

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